中醫(yī)藥治療左旋多巴誘發(fā)異動癥的研究進展*

秦正巍，王順，白妍，李元

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040； 2.黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150036

帕金森病是以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，紋狀體多巴胺含量明顯減少為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病[1-3]，病程長、進展緩慢、難以根治是本病的主要特點[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴替代療法可以明顯減輕帕金森患者的臨床癥狀[5-6]，但長期服用左旋多巴會使80%的患者出現(xiàn)運動并發(fā)癥[7]。異動癥為運動并發(fā)癥的常見類型，主要表現(xiàn)為舞蹈徐動癥、肌張力障礙等癥狀，嚴重者會影響帕金森患者的生存質(zhì)量[8-9]。目前，臨床用于緩解異動癥的常用藥物如金剛烷胺[10-11]、氯氮平等，服用后易出現(xiàn)口干、便秘甚至粒細胞減少、麻痹性腸梗阻等不良反應(yīng)[12-13]。探索可有效緩解異動癥的方法為治療帕金森病的研究熱點之一。臨床研究證明，中藥能夠多途徑、多靶點改善帕金森病，減輕運動并發(fā)癥，有效減少毒副作用，提高患者生活質(zhì)量[14-17]。大量研究證實，針灸能夠保護神經(jīng)元、改善細胞凋亡、抵抗細胞自噬，與異動癥的治療息息相關(guān)[18-22]。現(xiàn)將中醫(yī)藥治療異動癥的研究進展綜述如下。

1 異動癥的發(fā)病機制

在中醫(yī)理論中，根據(jù)異動癥的臨床表現(xiàn)及發(fā)生機制可將其歸屬于“顫證”。《黃帝內(nèi)經(jīng)》認為其病機核心是“精血衰耗，水不涵木……肝陽偏亢，內(nèi)風(fēng)時起”，精血虧虛，腎水不能濡養(yǎng)肝木，肝風(fēng)內(nèi)動而起本病。《赤水玄珠》載顫證“乃木火上盛……實為痰火，虛則腎虛。”《醫(yī)宗必讀》載：“然木即無虛……壯水之源，木賴以榮。”說明腎陰不足、虛火上炎而致本病。近年來，很多學(xué)者對異動癥的病機進行了研究，如滕龍等[23]研究認為，帕金森病異動癥是以肝腎虧損、臟腑功能失調(diào)為本，風(fēng)、火、痰、瘀互結(jié)，蘊塞腦竅為標的多病因、多病機的本虛標實之證[24]。吳娜等[25]研究認為，本病多發(fā)生于中老年“天癸”竭時，腎精匱乏，上不養(yǎng)肝木，外不濡筋脈，水不涵木則陰虛陽元，筋脈失柔則現(xiàn)強直、拘攣、運動遲緩等癥[26]。明康文等[27]研究認為，異動癥屬久病入絡(luò)之證，病機為肝腎陰虛，虛風(fēng)內(nèi)動，病位在肝，與腎、腦等臟腑關(guān)系密切。陸艷等[28]研究認為，異動癥為顫證日久之變證，因久病體虛合并藥毒所傷，病機為陽虛風(fēng)動，治則為溫腎養(yǎng)肝、溫陽熄風(fēng)[29]。綜上所述，異動癥為本虛標實，標為痰、瘀、風(fēng)、毒等致病因素，本為肝腎虧虛、氣血不足。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，異動癥發(fā)病機制復(fù)雜且影響因素頗多。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失導(dǎo)致其釋放及存儲多巴胺的能力下降，因外源性左旋多巴藥物半衰期較短，對多巴胺受體形成波動性刺激，使異常的多巴胺能環(huán)路更加失衡，此過程可能是異動癥發(fā)生的主要機制[30-31]。此外，還可能與左旋多巴的獨特效應(yīng)有關(guān)，左旋多巴對多巴胺受體D1、D3有很高的親和力，研究表明，D1受體可促使異動癥發(fā)生。另有研究表明，異動癥的發(fā)生與額葉皮質(zhì)血清素及紋狀體血清素能神經(jīng)元也有關(guān)[32-34]。當(dāng)黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元受損時，血清素能神經(jīng)元無法將外源性的左旋多巴轉(zhuǎn)換為正常的多巴胺生理模式，導(dǎo)致細胞外多巴胺濃度大幅變化，從而引起異動癥發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，D2受體基因多態(tài)性和異動癥的發(fā)生也息息相關(guān)，說明遺傳因素亦發(fā)揮著重要作用。另有研究表明，谷氨酸能、阿片類物質(zhì)、5-羥色胺系統(tǒng)等非多巴胺能系統(tǒng)均與異動癥有關(guān)[35-38]。綜上所述，帕金森病異動癥的發(fā)病機制尚未完全明確，需進一步研究。

2 異動癥的分型及臨床表現(xiàn)

異動癥作為一種舞蹈樣、手足徐動樣或簡單重復(fù)的不自主動作[39]，嚴重者會影響患者生活質(zhì)量。異動癥主要分為三種：劑峰異動癥，占80%左右，多在血藥濃度達到頂峰時出現(xiàn)；雙相異動癥，占20%，多發(fā)生于用藥初期或末期；肌張力障礙，占30%左右，多在藥物濃度達低谷時出現(xiàn)[40]。相關(guān)文獻指出，以上3種類型主要累及軀干及四肢，眼球、呼吸肌異動等少見類型單獨列為一類[41-44]。

3 中醫(yī)藥治療異動癥

3.1 中藥治療異動癥中藥根據(jù)疾病的不同病程、不同證型辨證施治，選擇最佳治療方案，這是西醫(yī)無法比擬的，也是西醫(yī)需借鑒與完善之處[45]。中藥治療異動癥療效顯著，毒副作用小，藥用靶點廣泛，作用機制多樣。中藥治療異動癥的主要藥理作用如下：抗膽堿能，但其抗帕金森病的具體有效成分尚未明確；多巴胺能受體激動劑；抗氧化，延緩帕金森病程；影響紋狀體多巴胺系統(tǒng)，但明顯區(qū)別于左旋多巴類制劑[46]。

3.1.1 肝腎陰虛證明康文等[27]在美多芭基礎(chǔ)上聯(lián)合加味大定風(fēng)珠湯(生地黃、阿膠、五味子、麥冬、山茱萸等)作用于肝腎虧虛型帕金森病異動癥患者，能夠較好地改善異動癥癥狀及持續(xù)時間，且無不良反應(yīng)。鄭太昌等[47]運用熄風(fēng)定顫湯(龜板、醋鱉甲、天麻、赤芍、炒杜仲等)治療肝腎陰虛型異動癥，療效顯著。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，熄風(fēng)定顫湯能夠通過改善腦循環(huán)、保護神經(jīng)元而減輕帕金森病異動癥的病理損害，還可顯著提高帕金森患者血尿酸及超氧化物歧化酶水平。葉青等[48]研究發(fā)現(xiàn)，滋腎平顫顆粒(熟地黃、枸杞子、全蝎、桑寄生、天麻等)可上調(diào)黑質(zhì)紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體及囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2的基因表達，從而緩解異動癥。陳懷珍等[49]運用龜?shù)厣愋穷w粒(龜板、熟地黃、雞內(nèi)金、肉蓯蓉、白芍等)以平肝補腎、化痰通絡(luò)治療異動癥，發(fā)現(xiàn)其可有效緩解異動癥患者癥狀，縮短異動癥的發(fā)生時間。滕龍等[23]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方地黃方(熟地黃、石菖蒲、珍珠母、炒丹參、綠茶等)通過調(diào)控糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)信號通路，緩解GSK-3β蛋白，對于異動癥有很好的治療效果。梁建慶等[17]研究發(fā)現(xiàn)，服用復(fù)方地黃顆粒(熟地黃、白芍、鉤藤、珍珠母、丹參等)后，異動癥大鼠不自主運動(abnormal involuntary movement，AIM)評分顯著降低，旋轉(zhuǎn)圈數(shù)及劑峰旋轉(zhuǎn)圈數(shù)減少，表明該方可改善帕金森病異動癥模型大鼠的神經(jīng)行為學(xué)表現(xiàn)，緩解異動癥乃至帕金森病癥狀。劉洋等[50]在美多芭基礎(chǔ)上合用首烏方(何首烏、鹿茸、川芎、天麻、鉤藤等)治療異動癥模型大鼠，結(jié)果AIM評分降低，表明其機制可能與改善紋狀體細胞異常的能量代謝狀態(tài)有關(guān)。有學(xué)者以滋補肝腎通絡(luò)解毒法得經(jīng)驗方熟地黃、枸杞子、桑寄生配蝎蚣膠囊(全蝎、蜈蚣)，研究發(fā)現(xiàn)，該方能夠減輕異動癥大鼠上肢及口面部異動癥狀，縮短異動行為持續(xù)時間[51-53]。

3.1.2 氣血虧虛證黃寧靜等[54]以止顫湯(黃芪、丹參、鉤藤、知母、白芍、制大黃、升麻)治療氣陰兩虛型異動癥，服藥28天后患者臨床癥狀及日常活動得到有效改善。吳娜等[25]通過實驗證實，天芪平顫顆粒(天麻、黃芪、熟地黃、白芍、當(dāng)歸等)能抑制GRK6蛋白表達的降低，抑制多巴胺受體的超敏作用，減少帕金森病異動癥的發(fā)生。魏江磊等[55]以天芪平顫方(天麻、黃芪、熟地黃、白芍、僵蠶、制膽南星)益氣活血、熄風(fēng)通絡(luò)，相較于單用抗帕金森病藥物療效顯著。劉海順[56]以美多巴聯(lián)合八珍湯加減治療氣血兩虛型異動癥患者，治療6個月，治療組帕金森評分量表第Ⅳ部分并發(fā)癥評分較對照組明顯降低，此方對長期服用美多巴引發(fā)的異動癥氣血兩虛證療效顯著。

3.1.3 痰瘀動風(fēng)證陳煒等[57]研究認為，異動癥病因為血瘀動風(fēng)，以五虎追風(fēng)散(蟬蛻、全蝎、天南星、天麻、僵蠶)化瘀散結(jié)、熄風(fēng)解痙，可顯著減少輕、中度異動癥患者的發(fā)病時間。溫占秋等[58]根據(jù)古有“治風(fēng)不治痰，事倍功半”之言，在基礎(chǔ)西藥上加用化痰息風(fēng)方(石菖蒲、全蝎、膽南星、天麻等)，對由長期服用多巴制劑及抗膽堿藥物引發(fā)的癥狀波動療效顯著。

3.1.4 陽虛風(fēng)動證陸艷等[28]研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉、益智仁能預(yù)防、延緩和保護帕金森病中樞神經(jīng)退行性病變[59-60]，以溫腎養(yǎng)肝方(肉蓯蓉、白芍、益智仁、懷山藥、鉤藤)固攝腎陽，兼顧五臟氣血陰陽，入肝、脾、腎經(jīng)，可有效改善異動癥患者臨床癥狀，但其作用機制仍需進一步明確。

3.2 針灸及康復(fù)治療異動癥針灸通過經(jīng)絡(luò)辨證，可根據(jù)患者具體情況將腧穴靈活配伍成方，主次分明，發(fā)揮腧穴的協(xié)同配合作用。針灸及康復(fù)療法可有效改善異動癥患者的臨床癥狀，延緩疾病進展，同時減輕西藥治療產(chǎn)生的不良影響[61]。研究表明，針灸可以保護神經(jīng)元，改善細胞凋亡，抵抗細胞自噬，通過減少基礎(chǔ)神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)化學(xué)失衡，減輕左旋多巴用量，改善患者的運動波動[62]。

沈力等[63]將38例帕金森病口服左旋多巴出現(xiàn)異動癥的患者隨機分為治療組和對照組，兩組均正常口服左旋多巴，治療組運用武連仲教授“五心穴”法[64]：主穴取上星透百會、四神聰、風(fēng)池、水溝、涌泉等，氣血兩虛配合谷、曲池、血海、足三里、太沖、廉泉，肝腎不足配肝俞、腎俞、陽陵泉、三陰交、太沖、復(fù)溜，痰熱動風(fēng)配外關(guān)、合谷、豐隆、陽陵泉、太沖，瘀血內(nèi)阻配郄門、陰郄、豐隆、委中，腎陽虛衰配曲池、合谷、太沖、太溪、復(fù)溜、命門、腎俞，每日1次針灸；對照組給予多巴胺激動劑對癥治療。結(jié)果顯示，治療組愈顯率高達85%，對照組為60%。Frazzitta等[65]對10名長期使用左旋多巴出現(xiàn)異動癥癥狀的帕金森患者進行強化康復(fù)訓(xùn)練4周，主要包括肌肉伸展運動、改善平衡、步態(tài)練習(xí)等，結(jié)束后隨訪6個月，結(jié)果表明，康復(fù)訓(xùn)練能改善異動癥患者運動障礙，延緩帕金森病進展。

4 問題與展望

研究顯示，異動癥的發(fā)病率在帕金森病經(jīng)左旋多巴治療5年后約為40%，治療10年以上，其發(fā)病率約60%[66]，嚴重影響患者生活質(zhì)量，且治療成本高昂，故而其預(yù)治至關(guān)重要[67]。帕金森病為世界衛(wèi)生組織確定的疑難疾病之一，異動癥的發(fā)生為患者生活帶來極大痛苦。而中醫(yī)藥治療異動癥臨床療效顯著，尤其在降低左旋多巴的不良反應(yīng)方面。目前，研究仍存在一些問題：異動癥發(fā)病機制復(fù)雜，但現(xiàn)有研究多側(cè)重于突觸前機制、突觸后可塑性變化、γ-氨基丁酸(γ-amino-butylic acid，GABA)能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元[68-70]、非多巴胺能調(diào)節(jié)因子等方面，具體機制仍不甚清楚，需進一步加強研究，為左旋多巴誘發(fā)異動癥的研究提供新靶點；相關(guān)研究尚處于起步階段，缺乏深度，專方專藥較少，需進一步加強大樣本、多中心的臨床試驗研究；針灸作為一種安全、無不良反應(yīng)的治療手段，對帕金森療效顯著[71]，但在穴位選取及手法操作方面缺乏量化和標準化；患者對于中醫(yī)藥治療異動癥的認識存在局限性，需加強宣傳，讓患者更多地了解中醫(yī)藥治療異動癥的新進展。因此，進一步制定中醫(yī)藥治療異動癥統(tǒng)一的療效評定標準，繼續(xù)開展大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗可作為今后的研究方向。