達格列凈治療早期糖尿病視網膜病變研究進展

王悅 金勇君

濱州醫學院煙臺附屬醫院內分泌與代謝病科，煙臺 264100

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，大約75%的1 型糖尿病（T1DM）患者會發展成DR，而大約50%的2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者會發展成DR［1］。DR 是全球成年人獲得性視力喪失的主要原因。隨著T2DM 的發病率不斷上升，DR 導致的視力損害和失明的粗患病率在世界范圍內呈上升趨勢［2］。這主要是因為該病初期癥狀不明顯，加之患者對疾病認知不夠，導致病情惡化，嚴重者可導致失明。因此DR的預防和治療應從糖尿病的早期開始。

降糖藥物種類有很多，然而延緩DR進展的降糖藥物未出現，因此延緩視網膜并發癥的降糖藥物的研發受到廣大學者的關注。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑（SGLT2 inhibitor，SGLT2i）是近年來新興的一類口服降糖藥物，它可以減少腎近端小管中葡萄糖的再吸收從而降低血糖［3］，可以降低血清糖化血紅蛋白水平，誘導體質量減輕，還可以降低血壓［4］。大量臨床研究和實驗結果顯示，SGLT2i 可以改善DR，為DR 的臨床診療提供了新的思路。

DR 發生發展的機制仍不完全清楚。目前認為長期高糖導致視網膜發生一系列相互連接的生化途徑的激活，如高糖誘導的線粒體超氧化物過度生產，導致局部炎癥、線粒體功能障礙、微血管功能障礙和細胞凋亡等。臨床常用的視網膜檢查包括熒光素血管造影（fluorescence fudus angiography，FFA）、視網膜光學相干層析成像、B 超成像、視野測量和數字視網膜攝影［5］。其中FFA是目前DR最有價值的診斷方法［6］。DR在FFA下分為非增殖期（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖期（proliferative diabetic retinopathy，PDR）：NPDR 特征包括微動脈瘤，點狀、斑點狀出血，棉花狀斑點，串珠狀和環狀靜脈畸形和毛細血管床非灌注區域內的大口徑分流血管形成；PDR 涉及新血管的形成，根據視盤或眼底新血管的范圍和位置及是否有玻璃體出血來進行DR分級［7］。

DR的早期表現

1、血流學異常

Arzhimatova 等［8］為了探究T1DM 患者球結膜微血管性質及主要血管內皮細胞功能，對2 個試驗組患者進行數碼球毛細鏡檢查、脈搏波速度測試和容積描記術測量，結果顯示NPDR 患者毛細血管血流變化明顯：平均靜脈血管寬度增加（P=0.040），動脈毛細血管血流減少（P=0.020），血液淤積增加（P=0.001），血瘀持續時間增加（P=0.030），同時伴有內皮功能障礙，其中最顯著的變化是靜脈血管寬度增加。一項薈萃分析提示：DR 患者視網膜中央動脈、睫狀動脈及眼動脈的血流參數（包括收縮期血液峰值、舒張后期血流速度）均低于未患糖尿病組，阻力指數顯著高于未患糖尿病組［9］。盧亞光［10］的研究中還收集了搏動指數這一參數，搏動指數同樣顯著高于對照組。

2、血視網膜屏障（blood retinal barrier，BRB）的異常

視網膜屏障也叫做BRB，是由視網膜血管和視網膜色素上皮共同組成的，是保護視網膜細胞、視神經免受血液、相鄰組織液內細胞毒性物質影響，并為其提供穩定代謝環境的組織結構。DR 出現BRB 的結構破壞和通透性增加，這主要由復雜的炎癥損傷、細胞因子、氧化應激參與。視網膜細胞之間復雜的相互依賴關系，無論是動物模型還是人玻璃體或房水炎性因子測定，炎癥貫穿在視網膜病變的全程［11］。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）向視網膜內皮細胞發出信號，改變血管通透性，促進血管新生；視網膜色素上皮分泌抑制新生血管的色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）［12］，PEDF 與VEGF 達到動態平衡，阻止脈絡膜新生血管的發展。當DR 損傷時，視網膜色素上皮分泌因子較少，使其平衡打亂，VEGF增多，新生血管形成。同時視網膜神經血管單位和神經炎癥驅動內部BRB的破壞［11］。

視網膜周細胞有類似血管平滑肌的收縮功能，可以調節視網膜毛細血管的血流量和血管通透性，周細胞對于維持BRB 的穩定性具有重要作用。高血糖、晚期糖基化終末產物（advanced glycosylation end products，AGE）、炎癥、蛋白激酶C 激活、活性氧簇以及腎素-血管緊張素等可導致視網膜周細胞凋亡［13］，進而導致其功能異常和數目改變。視網膜血管周細胞功能異常和數目改變是糖尿病視網膜微血管病變的重要特征。

3、視網膜毛細血管基底膜、視網膜增厚和黃斑水腫

血管基底膜（basement membrane，BM）增厚被認為是糖尿病微血管病變中最顯著的組織學病變，代表了DR早期超微結構的改變［14］。血糖長期增高時視網膜基底膜成分經歷糖基化，進而導致AGE 累積增多，AGE 會導致糖尿病視網膜毛細血管的積累和BM 的擴張。一項研究通過4 組雄性Wistar 大鼠研究發現AGE 增多伴隨血管基底膜增厚，它在DR 基底膜增厚的復雜發病機制中起重要作用［15］。氨基胍顯著防止AGE 在糖尿病視網膜毛細血管的積累和伴隨BM擴張的能力；基底膜擴張是糖尿病微血管病變的標志，也是DR 的主要病變；盡管這種病變背后的確切機制仍不清楚，但它可能是由于BM 組件生產過剩和/或退化減少的結果［15］。Hainsworth 等［16］通過建立豬糖尿病模型，比較糖尿病豬在正常飼糧下視網膜BM 與非糖尿病豬視網膜BM，差異有統計學意義（P<0.001），證明視網膜毛細血管基底膜增厚。

通過觀察測量黃斑區和乳頭周圍區視網膜厚度，發現糖尿病患者黃斑及乳頭周圍視網膜厚度明顯高于正常對照組（P<0.05），所有視網膜厚度參數，尤其是乳頭周圍圓形掃描，均隨DR嚴重程度的增加而增加（P<0.05）［17］。

BRB 的改變導致視網膜色素上皮功能改變，引起過度的血管通透性和水腫性損傷被稱為糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME），DME 貫穿整個DR 的發生，是DR患者視力下降的最常見原因［18］。

達格列凈對DR的具體作用

達格列凈作為SGLT2i 的一種新興藥物，它降低血糖的同時還可以降低心血管疾病病死率、心肌梗死發生率、終末期腎病或腎功能衰竭的發生率［19］。它通過調節腎小球血壓和濾過，減輕蛋白尿，達到腎保護作用，因此它對糖尿病性腎病的治療意義非凡，同樣作為糖尿病微血管并發癥的視網膜病變，達格列凈有無明顯的治療作用？筆者將從以下幾點分析。

1、對糖尿病患者血管、血流的有利作用

達格列凈對血管的作用機制尚不完全清楚，可能涉及對血管細胞的直接或間接作用。一氧化氮（nitric oxide，NO）對血管有保護作用，高血糖導致線粒體產生過多內皮細胞NO 合酶（ndothelial cell nitric oxide synthasee，eNOS），NO與eNOS之間形成二聚體單體，導致NO減少。達格列凈通過降低血糖機制，促進NO 的生成。在嚙齒類動物研究中，SGLT2i 已被證明可以保護鏈脲佐菌素大鼠TIDM 模型的內皮功能，可以降低高血糖和氧化應激，防止內皮功能障礙的發展［20］。一項前瞻性、單中心、安慰劑對照、雙盲、隨機交叉的Ⅲb 期研究中，受試者通過6 周的達格列凈治療，用激光多普勒血流儀評估視網膜毛細血管流量（retinal capillary flow，RCF）和小動脈重構的變化，發現達格列凈可以減少RCF 和降低視網膜小動脈重構的高灌注［21］。Hanaguri等［22］通過db/db小鼠給予SGLT2i藥物治療，監測血糖的控制及全身和眼部參數、靜息局部血流量、全身高氧對局部血流量反應、局部血流量對閃爍刺激反應的縱向評估，以此觀察視網膜血流（retinal blood flow，RBF）失調、神經視網膜功能障礙和神經血管耦合受損程度，結果發現，實驗小鼠血糖下降，RBF 失調改善，SGLT2i 可以保護視網膜組織，防止或減緩不可逆視網膜病變的發展。

2、對視網膜屏障的保護作用

20年前報道SGLT2抑制劑根皮苷能減弱高糖誘導的培養牛視網膜周細胞的形態學和功能變化［23］。目前已證明SGLT2 存在于視網膜周細胞中，高血糖導致這些細胞的功能和形態改變，周細胞腫脹和喪失是過量鈉和葡萄糖通過SGLT2 進入的結果。過量的葡萄糖和Na+通過SGLT2 進入視網膜周細胞似乎是DR的上游觸發器，腫脹的周細胞失去收縮能力，導致視網膜灌注過度［24］。因此達格列凈可減輕周細胞的腫脹，防止視網膜灌注過度，保護視網膜屏障。SGLT2i 具有抗炎抗動脈粥樣硬化的作用，包括降低促炎細胞因子，M2巨噬細胞極化，抑制JAK2/STAT1和NLRP3的炎性小體，以及cIMT回歸，它們還能減輕氧化應激，SGLT2i改善內皮功能，防止重塑，對神經血管單位、周細胞有保護作用［25］。DR 時，持續缺氧、炎癥導致VEGF 和其他促血管生成因子的增加，導致黃斑水腫和視力進行性損害。一個假說SGLT2i 改善視網膜缺氧的潛在機制，該機制通過酮體來實現，酮體在能量上與葡萄糖一樣有效，每個耗氧分子比脂肪產生更多的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），且氧化應激更少［26］。

3、降低糖尿病患者視網膜厚度、減輕黃斑水腫程度

達格列凈可以降低視網膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）。一項研究中，回顧性比較了SGLT2i 啟動前和啟動后3 個月、6 個月和12 個月的視力和CRT。采用Wilcoxon 符號秩檢驗進行統計分析，發現中位CRT 顯著降低［27］。

DME 是糖尿病患者嚴重的視力障礙，很多臨床病例報道表示SGLT2i 藥物能改善DR 患者黃斑水腫程度。在1 例類固醇抵抗性DME 女性患者中，給予SGLT2i 后，她的視覺癥狀和黃斑水腫恢復［28］。Takatsuna 等［29］對3例患者經過包括類固醇注射和聚焦/網格激光光凝在內的多模式治療后，3例患者的DME 病理均持續存在，他們分別口服恩格列凈、達格列凈、氯格列凈，DME 明顯改善甚至左側CRT 顯著降低。SGLT2i可能是DME治療的潛在候選藥物。

4、減少白內障的發生

達格列凈能減少DR合并白內障的發生。已經證實，糖尿病患病年齡越高、病程越長、血糖控制越差，發生白內障的概率和風險也越高［30］。一項實驗研究通過建立個體自發性糖尿病肥胖大鼠模型，實驗分組，結果表明SGLT2i 控制高血糖可以減緩視網膜病變進展，還可以抑制白內障形成的進展，阻止視網膜電圖中振蕩電位峰值的延長［31］。

綜上所述，達格列凈發揮良好降糖作用的同時，對DR的早期發展有保護作用。目前臨床中DR的治療方法有：類固醇激素或抗血管內皮生長因子抗體、非激素抗炎藥、激光光凝、玻璃體切割術等［32］。治療時間長、花費高、治愈率低是目前DR 治療的弊端。希望未來更多的SGLT2i實驗和臨床研究能為DR的臨床治療提供新的研究方向和思路。