中醫(yī)藥治療小兒?jiǎn)伟Y狀性夜遺尿起效機(jī)制的研究進(jìn)展*

彭匯宜，郝興宇，羅 璇，周曉鳳，舒 蘭，劉克麗，蔣 屏

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007）

單癥狀性夜遺尿（monosymptomatic nocturnal enuresis，MNE）是指5歲及5歲以上的兒童夜間出現(xiàn)的以不能從睡眠中醒來、發(fā)生的無意識(shí)排尿行為，且不合并其他下尿路癥狀的疾病[1]，夜間遺尿癥狀每周至少有2次，且持續(xù)3個(gè)月以上就可以診斷為單癥狀性夜遺尿[2-3]。徐虹團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的全國(guó)范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)5～18歲的兒童及青少年遺尿患病率為4.8%[4]。如果未及時(shí)治療，將會(huì)有1%～2%的患兒出現(xiàn)終身遺尿不愈[5]。遺尿長(zhǎng)時(shí)間不愈時(shí)患兒多伴隨出現(xiàn)抽動(dòng)障礙、注意力缺陷等行為障礙，且隨著年齡增長(zhǎng)，共患病的概率越大[6-8]。因此，遺尿引起了醫(yī)生及患兒父母的高度重視，越來越多患兒也因此得到早期合理診療。

中醫(yī)學(xué)將單癥狀性夜遺尿歸為“遺尿”“遺溺”，最早記載可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“膀胱不約為遺溺”。遺尿作為兒科常見病，古今大量文獻(xiàn)資料記載并討論了其理法方藥，并已形成成熟的診療體系。在辨證論治和遣方用藥準(zhǔn)確的情況下，中醫(yī)藥具有臨床療效良好、治療周期短、遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定的特點(diǎn)。筆者通過綜述中醫(yī)藥治療單癥狀性夜遺尿起效機(jī)制的研究進(jìn)展，為提高中醫(yī)藥臨床治療效果提供新思路。

1 單癥狀性夜遺尿的發(fā)病機(jī)制

單癥狀性夜遺尿的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確，現(xiàn)代研究中發(fā)現(xiàn)本病主要與遺傳因素、膀胱功能障礙、覺醒障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常等因素相關(guān)。

1.1 遺傳因素 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，本病是一種多基因遺傳病，主要是12號(hào)、13號(hào)常染色體上各有一位點(diǎn)共同導(dǎo)致了遺尿[9]。土耳其進(jìn)行的一項(xiàng)研究[10]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元型的一氧化氮合酶基因的多樣性與單癥狀性遺尿相關(guān)。有流行病學(xué)調(diào)查[11-12]發(fā)現(xiàn)，父母雙親均有遺尿病史的兒童，遺尿發(fā)病率會(huì)比僅有母親遺尿史的高3.63倍，比僅有父親遺尿史的高1.85倍，而且母親有遺尿史者患病風(fēng)險(xiǎn)增高。

1.2 膀胱功能障礙 膀胱功能異常也是導(dǎo)致本病發(fā)生的重要原因之一，以逼尿肌不穩(wěn)定為主要表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，夜間遺尿兒童在將要遺尿前出現(xiàn)了逼尿肌的持續(xù)收縮波[13]，膀胱充盈度引起逼尿肌收縮的閾值降低[14]，從而使膀胱充盈引發(fā)的膀胱收縮就變得更加容易。另外，本病患兒在夜間出現(xiàn)功能性的膀胱容量減少，但其機(jī)制尚不十分明確，目前認(rèn)為可能與發(fā)育遲緩有關(guān)[15]。

1.3 覺醒障礙 有報(bào)告顯示遺尿患兒在夜間尿床時(shí)處于“深睡眠”中，家長(zhǎng)難以喚醒，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這與大腦功能障礙有關(guān)。與正常兒童相比，遺尿癥兒童靜息態(tài)磁共振腦功能成像顯示左側(cè)丘腦與左側(cè)額內(nèi)側(cè)上回的連接異常，左側(cè)眶部額中回及枕部功能障礙。人們還發(fā)現(xiàn)有一部分夜間難醒患兒實(shí)際處于淺睡眠狀態(tài)，此類兒童夜間大腦皮層出現(xiàn)喚醒增加，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)增加[16-18]。另外，多巴胺通路障礙導(dǎo)致膀胱擴(kuò)張信號(hào)不能及時(shí)傳導(dǎo)，無法實(shí)現(xiàn)有效喚醒，這有可能也是覺醒障礙發(fā)生的原因[19]。

1.4 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常 下丘腦視交叉上核的“晝夜節(jié)律器”，能夠根據(jù)外界環(huán)境變化，調(diào)整包括腎臟在內(nèi)的臟器機(jī)能處于平衡狀態(tài)；腎臟細(xì)胞同時(shí)通過稱為“clock”的基因，轉(zhuǎn)錄-翻譯在細(xì)胞中建立起“反饋回路”，從而形成“晝夜節(jié)律”，通過調(diào)整內(nèi)環(huán)境中相關(guān)激素，如抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）、醛固酮（aldosterone，ALD）、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ），改變腎小球?yàn)V過功能及腎血流量，以調(diào)控24小時(shí)內(nèi)的尿液代謝。本病患兒發(fā)生排尿相關(guān)的“晝夜節(jié)律”紊亂，具體表現(xiàn)為ADH分泌異常。和正常兒童相比，MNE患兒ADH夜間分泌峰值較低，從而出現(xiàn)夜間多尿；ALD、AngⅡ的分泌異常導(dǎo)致血液中電解質(zhì)含量改變，促進(jìn)腎臟排尿[20]。另外，水通道蛋白（aquaporin-2，AQP2）缺乏，會(huì)導(dǎo)致腎臟縮尿功能降低，也將發(fā)生本病[19]。

2 中醫(yī)藥治療小兒遺尿的常用方藥

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為小兒遺尿由膀胱氣化失司所致。“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”的記載指出肺脾腎在尿液代謝中的作用。《證治匯補(bǔ)》“若心腎虧損……必具遺尿之患”提出心腎不交可致遺尿。本病以下元虛寒證多見，也可見肺脾氣虛、心腎不交、腎陰不足，因此治療時(shí)調(diào)補(bǔ)腎臟、固攝止遺，同時(shí)兼顧肺、脾、心三臟在遺尿中的作用，予以宣肺補(bǔ)脾、交通心腎。現(xiàn)代研究提示患兒多有覺醒障礙，輔以方藥開竅醒神可提高療效。

2.1 補(bǔ)益類方藥

2.1.1 調(diào)補(bǔ)腎臟 丁櫻臨床多以五子衍宗丸去車前子為主方，隨癥加減，以溫補(bǔ)腎陽，固攝止遺[21]；張啟平多在方中輔以烏藥、肉蓯蓉、陳皮以溫陽補(bǔ)腎行氣[22]；鄭愛斌等[23]自擬“醒腦止遺湯”中用鹿角霜、山萸肉、烏藥同用溫補(bǔ)下元。宋鐵玎多用補(bǔ)骨脂、桑螵蛸、五味子、龍骨、熟地黃補(bǔ)益腎精[24]；程紅云等[25]自擬“遺尿湯”中則使用補(bǔ)骨脂、菟絲子、肉蓯蓉以溫腎壯陽；劉翠華則用補(bǔ)骨脂、枸杞子補(bǔ)腎助陽[26]；李才實(shí)[27]發(fā)現(xiàn)以金匱腎氣丸為主方進(jìn)行加減配合艾灸治療本病，臨床效佳，若腎陰不足可予六味地黃丸加減治療；張士峰[28]采用六味地黃丸治療原發(fā)性遺尿癥，總有效率達(dá)86.7%（26/30），且復(fù)發(fā)率僅11.5%（3/26）。

2.1.2 調(diào)補(bǔ)脾肺 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾氣不足，統(tǒng)攝水液失職而成遺尿，兼有脾虛時(shí)，可益氣健脾。劉瑾等[29]以自創(chuàng)“健脾固腎止遺方”治療80例遺尿患兒效果明顯，方中用山藥、黨參、白術(shù)、生黃芪、生甘草補(bǔ)益脾氣。劉輝輝[30]進(jìn)行的臨床療效觀察則證明了醒脾養(yǎng)兒顆粒可有效治療脾腎兩虛證遺尿。

肺通調(diào)水道之功失職，可致下焦水液代謝失常，也可成遺尿。于作洋臨床上多用補(bǔ)肺湯補(bǔ)益肺氣，或以瀉白散清熱宣肺，或單用麻黃宣通肺氣[31]；彭憲彰常用麻杏石甘湯清熱開肺，以達(dá)“開上竅以利下竅”之功[32]；何改麗在治療時(shí)合用麻黃、升麻等藥，兼以宣通肺氣而效佳[33]；胡淑萍則肺脾同治，常用苦杏仁、薏苡仁、黃芩、半夏、黃連、白豆蔻、麻黃、炙甘草以“宣上焦、暢中焦”[34]；常客則用黃芩、滑石、茯苓、白豆蔻、豬苓、大腹皮、通草、麻黃同時(shí)兼顧肺脾腎[35]，也可使用太子參、黃芪、炙甘草、升麻益氣升陽；汪宗揚(yáng)等[36]通過對(duì)60例肺脾氣虛證遺尿患兒進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯效果良好。

2.2 固澀止遺類方藥 本病患兒多膀胱固攝之力不夠，中醫(yī)多予固澀止遺之法治療。沈小鈺等[37]發(fā)現(xiàn)縮泉丸可有效改善夜間遺尿；黎輝軍[38]臨床觀察發(fā)現(xiàn)桑螵蛸散聯(lián)合縮泉丸治療遺尿作用較好；張啟平自創(chuàng)“固腎縮泉湯”，用桑螵蛸、山藥、益智仁、雞內(nèi)金、覆盆子以固精縮尿，可減少遺尿次數(shù)[23]；徐春燕等[39]多用桂枝加龍骨牡蠣湯治療小兒遺尿癥，應(yīng)用煅龍骨、煅牡蠣收斂固攝；鄧雅勻[40]在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)自擬“固腎止遺方”較之去氨加壓素更能安全有效治療本病，其中桑螵蛸、山萸肉、炒山藥、雞內(nèi)金、醋五味子、覆盆子同用，可澀精止遺，同時(shí)又兼顧脾腎。

2.3 開竅醒神類方藥 遺尿患兒可予開竅醒神藥改善覺醒障礙。李帥[41]運(yùn)用以石菖蒲、遠(yuǎn)志、龍骨等為主的自擬“開竅醒神湯”治療小兒?jiǎn)伟Y狀性夜遺尿，發(fā)現(xiàn)其療效較去氨加壓素更佳；任獻(xiàn)青也常以石菖蒲、遠(yuǎn)志開竅醒神治遺尿[42]；閻兆君自創(chuàng)“醒神強(qiáng)志方”，治療遺尿療效好[43]；李顯春則自擬“清心止遺方”，方中用石菖蒲、茯神、遠(yuǎn)志、蓮子心、黃連、淡竹葉、生地黃清心醒神，可有效改善遺尿心腎不交證患兒的臨床癥狀[44]；王天峰[45]擬“止遺方”治療小兒遺尿，發(fā)現(xiàn)其較小劑量索利那新更能改善臨床癥狀。

3 中醫(yī)藥治療機(jī)制研究進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)根據(jù)個(gè)體差異辨證選方治療本病，臨床治療周期短且遠(yuǎn)期效果良好。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)常用于本病的中藥方藥及其提取物可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、改善睡眠狀態(tài)、改善膀胱功能，有效減少夜間排尿量、遺尿次數(shù)，并促進(jìn)夜間覺醒。

3.1 中醫(yī)藥改善膀胱功能 中醫(yī)藥可改善排尿肌功能。陳舟等[46]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯可以使盆底肌有效收縮，恢復(fù)尿道括約肌收縮功能正常。賴煥玲[47]在大鼠模型上發(fā)現(xiàn)縮泉丸可以促進(jìn)膀胱過度活動(dòng)癥大鼠儲(chǔ)尿期膀胱逼尿肌舒張，使尿道括約肌收縮，而且可以通過下調(diào)辣椒素受體（vanilloid receptor，TRPV1）在膀胱的表達(dá)，降低逼尿肌收縮力。縮泉丸也可以降低乙酰膽堿受體（M3-AR）表達(dá)，促進(jìn)腎上腺素受體（β3-AR）表達(dá)，穩(wěn)定逼尿肌[48-49]。另一項(xiàng)研究[50]發(fā)現(xiàn)，麻黃堿可增加尿道括約肌張力，改善遺尿。

有些中藥可以改善膀胱容量。李根[51]通過記錄臨床中患兒膀胱容量、膀胱容量-壁厚指數(shù)等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)五子衍宗丸可以增加膀胱容量，減少遺尿次數(shù)；黎輝軍[38]則在研究中發(fā)現(xiàn)，桑螵蛸散合縮泉丸可有效改善患兒夜間膀胱容量；余益萍等[52]發(fā)現(xiàn)醒脾養(yǎng)兒顆粒可通過降低血清中環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphare，cAMP）含量、升高血清環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）含量，提高患兒膀胱容量，改善腎陽虛患兒?jiǎn)拘验撝担瑥亩委熜涸l(fā)性夜間遺尿癥。雖然有研究發(fā)現(xiàn)中藥可以增加膀胱容量，但其核心機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.2 中醫(yī)藥改善睡眠狀態(tài) 目前研究發(fā)現(xiàn)，常用于治療本病的麻黃可以通過興奮大腦皮層，從而促進(jìn)覺醒[53]。張國(guó)鋒等[54]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合針刺治療可以提高患兒睡眠覺醒水平。楊欣怡等[55]從交泰丸水劑中提取出小檗堿，發(fā)現(xiàn)其可以穿過血腦屏障到達(dá)海馬體，有效提高腦內(nèi)多巴胺含量、調(diào)節(jié)下丘腦，改善睡眠狀態(tài)。

3.3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境激素水平。張士峰[28]研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可以通過對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，使抗利尿激素恢復(fù)白天含量少、夜間含量多的狀態(tài)。賴煥玲[47]則發(fā)現(xiàn)縮泉丸可促進(jìn)ALD的合成與分泌、增加血清中AngⅡ含量，調(diào)節(jié)排尿。

中醫(yī)藥也可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進(jìn)腎臟縮尿的功能。李飛飛等[56]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，縮泉丸可以提高AQP2蛋白及精氨酸加壓素受體（arginine vasopressin receptor，AVPR2）mRNA的表達(dá)，調(diào)節(jié)AQP2傳導(dǎo)通路，促進(jìn)縮尿。通過對(duì)補(bǔ)骨脂-肉豆蔻這一藥對(duì)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，二者可以通過升高精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）和ALD水平，增加AQP2、AVPR2表達(dá)，減輕多尿狀態(tài)[57]。石菖蒲可以調(diào)節(jié)神經(jīng)及代謝紊亂，降低血漿中電解質(zhì)濃度，增加腎小球?yàn)V過率、增加腦內(nèi)多巴胺含量，減少尿量[58]；金匱腎氣丸則通過良性調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺素軸，促進(jìn)夜間釋放ADH[59]。另外，交泰丸、覆盆子、石菖蒲都具有保護(hù)和調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的作用[58,60-61]，但其具體調(diào)節(jié)機(jī)制需要更深一步研究。

4 討論

綜上可知，現(xiàn)有研究證明中醫(yī)藥可以參與調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而恢復(fù)ADH正常“晝夜節(jié)律”、增加夜間ALD的合成分泌、促進(jìn)腎臟縮尿功能，有效改善睡眠、促進(jìn)覺醒。通過增加夜間膀胱容量，減少逼尿肌收縮，增強(qiáng)尿道括約肌收縮功能。雖然文獻(xiàn)中有關(guān)中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改善遺尿的機(jī)制研究較為深入，但涉及的中醫(yī)方藥內(nèi)容較為局限；對(duì)于改善覺醒障礙、膀胱功能的作用機(jī)制較為表觀，缺少對(duì)于其具體作用位點(diǎn)的深層次探究。治療本病的中醫(yī)方藥雖然十分廣泛，但現(xiàn)有研究中的方藥較局限，其原因在于對(duì)本病的辨證認(rèn)識(shí)缺乏深度、廣度。因此，更多中醫(yī)方藥及其治療遺尿的相關(guān)機(jī)制亟待進(jìn)一步深入研究。同時(shí)，通過梳理總結(jié)中醫(yī)藥在本病中的作用機(jī)制，可以幫助更多醫(yī)生在中醫(yī)辨證體系下，更加精準(zhǔn)地遣方用藥，以發(fā)揮中醫(yī)藥更大特色與優(yōu)勢(shì)，建立更加安全高效的中醫(yī)診療體系。