6種液體療法預(yù)防剖宮產(chǎn)麻醉低血壓有效性的網(wǎng)狀Meta分析

李丹，楊甜，占美，陳晨，吳斌，徐珽，

[1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部(藥劑科)，成都 610041；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400021；3.重慶市婦幼保健院藥學(xué)部，重慶 400021；4.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041]

剖宮產(chǎn)手術(shù)行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉后，產(chǎn)婦由于脊髓交感神經(jīng)阻滯，外周血管擴(kuò)張，極易發(fā)生低血壓；加上麻醉后盆底肌肉及韌帶松弛，導(dǎo)致子宮壓迫下腔靜脈，使靜脈回心血量減少，心排血量減少，進(jìn)一步加重低血壓事件[1]。因此，低血壓是剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉的常見并發(fā)癥，未采取預(yù)防措施時其發(fā)生率高達(dá)80%[2]。血壓下降易引起產(chǎn)婦機(jī)體缺血缺氧，從而興奮嘔吐中樞，導(dǎo)致惡心嘔吐等不良事件[3]。

液體療法是預(yù)防剖宮產(chǎn)麻醉低血壓的重要措施，國內(nèi)外指南推薦液體療法聯(lián)合血管活性藥物以降低低血壓發(fā)生率，減少相關(guān)不良反應(yīng)[4-5]。液體療法使用的藥品，根據(jù)溶質(zhì)分子量大小可分為分子量較小的晶體注射液和分子量較大的膠體注射液。常見晶體注射液包含普通林格注射液、乳酸林格注射液和醋酸林格注射液等，膠體注射液包含人血白蛋白注射液、羥乙基淀粉注射液、明膠注射液和右旋糖酐注射液等[6]。已有比較晶體注射液與膠體注射液對產(chǎn)婦麻醉低血壓影響的Meta分析[7-8]，但是其研究未涉及液體品種比較，難以在臨床實(shí)踐決策中應(yīng)用。本研究擬采用直接比較Meta分析結(jié)合網(wǎng)狀Meta分析方法，系統(tǒng)評價不同液體療法預(yù)防剖宮產(chǎn)麻醉低血壓的有效性。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)，無論是否采用盲法。

1.1.2研究對象 行剖宮產(chǎn)手術(shù)同時接受液體療法的產(chǎn)婦。

1.1.3干預(yù)措施 基于前期研究，結(jié)合液體治療指南推薦的藥品分類，本研究將液體療法藥品歸為7種：包括3種晶體注射液(普通林格注射液、乳酸林格注射液和醋酸林格注射液)，4種膠體注射液(羥乙基淀粉注射液、明膠注射液、右旋糖酐注射液、人血白蛋白注射液[6])。試驗(yàn)組產(chǎn)婦給予上述7種液體療法藥品之一，對照組產(chǎn)婦給予試驗(yàn)組治療液體之外的其他液體品種或0.9%氯化鈉注射液。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 病死率、住院時長、低血壓發(fā)生率、治療性升血壓藥使用率、惡心嘔吐發(fā)生率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①同時聯(lián)用其他預(yù)防低血壓措施的產(chǎn)婦，如預(yù)防性使用升壓藥等；②非全文報道的研究；③結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)無法獲取或無法轉(zhuǎn)換進(jìn)行Meta分析及網(wǎng)狀Meta分析研究報道。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 采用主題詞和自由詞聯(lián)合檢索PubMed、EMBase、Cochrane library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)(Wanfang)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫，以及臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站，檢索時限均為建庫至2020年10月。通過搜索引擎進(jìn)行補(bǔ)充檢索。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，檢索式見表1。

表1 PubMed數(shù)據(jù)庫檢索式

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究者背對背篩選文獻(xiàn)、提取資料，再交叉核對；如存在分歧，經(jīng)協(xié)商解決；若仍未達(dá)成共識，由第三方協(xié)助判斷。篩選文獻(xiàn)前先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，閱讀全文確定是否最終納入。

采用Excel 2019版軟件提取資料，包括：①納入研究的基本信息；②研究對象的基本特征；③干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)；④偏倚風(fēng)險評價的相關(guān)要素。

1.4偏倚風(fēng)險評價 由兩位研究者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版推薦條目進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.4版軟件進(jìn)行直接比較Meta分析。采用I2定量判斷異質(zhì)性大小，若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%)，在排除明顯臨床異質(zhì)性影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

使用RStudio 1.3.1093版軟件，gemtc程序包調(diào)用JAGS 4.3.0版軟件實(shí)現(xiàn)網(wǎng)狀Meta統(tǒng)計(jì)分析[9]。初始值設(shè)定時選擇使用4條馬爾科夫鏈，設(shè)置各結(jié)局指標(biāo)的迭代次數(shù)為50 000，前10 000次用于退火。采用規(guī)模縮減因子判斷收斂程度，趨向1說明收斂達(dá)到滿意程度[10]。對網(wǎng)狀關(guān)系有閉合環(huán)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行不一致性評估，采用節(jié)點(diǎn)分析法檢驗(yàn)，若P<0.05，提示存在不一致性[11]。比較隨機(jī)和固定效應(yīng)模型的參考誤差信息準(zhǔn)則值(deviance information criterion，DIC)以比較兩種模型的擬合程度，選擇DIC值較小的模型進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

二分類變量以比值比(odds ratio，OR)及95%置信區(qū)間(95%CI)為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)型變量以均數(shù)差(mean difference，MD)及95%CI為效應(yīng)指標(biāo)。不同干預(yù)措施的療效參考網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果及概率排序圖進(jìn)行判斷。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢獲得文獻(xiàn)1107篇，其中中文701篇，英文406篇，去重后閱讀題目和摘要初篩后剩余206篇，閱讀全文后最終納入文獻(xiàn)100篇(圖1、表2)，其中英文33篇、中文67篇。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表2 納入研究的主要信息

續(xù)表2 納入研究的主要信息

續(xù)表2 納入研究的主要信息

2.2納入研究的基本特征 共納入RCTs100個，受試者8911例，涉及液體6種：普通林格注射液(19篇)、乳酸林格注射液(71篇)、醋酸林格注射液(3篇)、羥乙基淀粉注射液(78篇)、明膠注射液(26篇)和右旋糖酐注射液(3篇)，另有0.9%氯化鈉注射液作為對照(6篇)。

納入研究的基本特征見表2，偏倚風(fēng)險評價見圖2，干預(yù)措施直接比較網(wǎng)狀關(guān)系見圖3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

NS：0.9%氯化鈉注射液；RS：普通林格注射液；RL：乳酸林格注射液；RA：醋酸林格注射液；HES：羥乙基淀粉注射液；GEL：明膠注射液；Dextran：右旋糖酐注射液。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1病死率、住院時長 所有納入研究均未報道產(chǎn)婦病死率及住院時長。

2.3.2低血壓發(fā)生率 83個RCTs報告了低血壓發(fā)生率。

直接比較Meta分析結(jié)果顯示，①膠體注射液直接比較：羥乙基淀粉注射液對比明膠注射液(5個RCTs，222例)低血壓發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②膠體注射液對比晶體注射液：羥乙基淀粉注射液對比普通林格注射液(10個RCTs，668例)、乳酸林格注射液(49個RCTs，4481例)、0.9%氯化鈉注射液(5個RCTs，392例)，明膠注射液對比普通林格注射液(6個RCTs，348例)、乳酸林格注射液(12個RCTs，1103例)，右旋糖酐注射液對比醋酸林格注射液(3個RCTs，249例)，低血壓發(fā)生率均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③晶體注射液間直接比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，①膠體注射液對比晶體注射液：羥乙基淀粉注射液、明膠注射液分別對比0.9%氯化鈉注射液、普通林格注射液、乳酸林格注射液3種晶體注射液，右旋糖酐注射液對比普通林格注射液、乳酸林格注射液、醋酸林格注射液3種晶體注射液，低血壓發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②晶體注射液間兩兩比較、膠體注射液間兩兩比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低血壓發(fā)生率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果見圖4。結(jié)合兩兩比較結(jié)果與概率排序，各干預(yù)措施低血壓發(fā)生率療效排序?yàn)椋河倚囚⑸湟?羥乙基淀粉注射液>明膠注射液>醋酸林格注射液>乳酸林格注射液>普通林格注射液。

圖4 低血壓發(fā)生率Meta分析結(jié)果

2.3.3治療性升血壓藥使用率 43個RCTs報告了治療性升血壓藥使用率。直接比較Meta分析結(jié)果顯示，①膠體注射液直接比較：羥乙基淀粉注射液對比明膠注射液(5個RCTs，208例)治療性升血壓藥使用率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②晶體注射液對比膠體注射液：羥乙基淀粉注射液對比普通林格注射液(5個RCTs，350例)、乳酸林格注射液(27個RCTs，2082例)、醋酸林格注射液(1個RCT，80例)、0.9%氯化鈉注射液(2個RCTs，100例)，明膠注射液對比普通林格注射液(3個RCTs，630例)、乳酸林格注射液(6個RCTs，383例)，治療性升血壓藥使用率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③晶體注射液間直接比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，①膠體注射液對比晶體注射液：羥乙基淀粉注射液分別對比普通林格注射液、乳酸林格注射液、0.9%氯化鈉注射液 3種晶體注射液，明膠注射液分別對比普通林格注射液、乳酸林格注射液2種晶體注射液，治療性升血壓藥使用率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②晶體注射液間兩兩比較及膠體注射液間兩兩比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療性升血壓藥使用率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果見圖5。結(jié)合兩兩比較結(jié)果與概率排序，各干預(yù)措施減少升壓藥使用的療效排序?yàn)椋河倚囚⑸湟?羥乙基淀粉注射液>明膠注射液>醋酸林格注射液>乳酸林格注射液>普通林格注射液。

圖5 治療性升血壓藥使用率的Meta分析結(jié)果

2.3.4惡心嘔吐發(fā)生率 49個RCTs報告了惡心嘔吐發(fā)生率。直接比較Meta分析結(jié)果顯示，①晶體注射液對比膠體注射液間：羥乙基淀粉注射液對比普通林格注射液(7個RCTs，536例)、乳酸林格注射液(31個RCTs，2532例)，明膠注射液對比普通林格注射液(3個RCTs，200例)、乳酸林格注射液(6個RCTs，533例)，右旋糖酐注射液對比醋酸林格注射液(2個RCTs，209例)，惡心嘔吐發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②晶體注射液間直接比較、膠體注射液間直接比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，①膠體注射液對比晶體注射液間，羥乙基淀粉注射液、明膠注射液及右旋糖酐注射液3種膠體注射液分別對比普通林格注射液、乳酸林格注射液2種晶體注射液，以及右旋糖酐注射液對比醋酸林格注射液，惡心嘔吐發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②晶體注射液間兩兩比較及膠體注射液間兩兩比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析結(jié)果見圖6。結(jié)合兩兩比較結(jié)果與概率排序，各干預(yù)措施減少惡心嘔吐發(fā)生的療效排序?yàn)椋河倚囚⑸湟?明膠注射液>羥乙基淀粉注射液>醋酸林格注射液>普通林格注射液>乳酸林格注射液。

圖6 惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

3 討論

本研究全面納入剖宮產(chǎn)圍手術(shù)期應(yīng)用液體療法的RCTs，系統(tǒng)評價結(jié)果顯示6種液體預(yù)防剖宮產(chǎn)低血壓事件的有效性依次為：右旋糖酐注射液、羥乙基淀粉注射液、明膠注射液、醋酸林格注射液、乳酸林格注射液和普通林格注射液。

該研究結(jié)論與2020年發(fā)表的一篇Cochrane系統(tǒng)評價[8]和網(wǎng)狀Meta分析[7]在膠體注射液與晶體注射液降低產(chǎn)婦圍手術(shù)期低血壓療效結(jié)論基本一致。該Cochrane系統(tǒng)評價亞組納入27個膠體注射液與晶體注射液比較的研究(2009例受試者)，結(jié)果顯示膠體注射液組需要干預(yù)的低血壓產(chǎn)婦例數(shù)低于晶體注射液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：RR=0.69，95%CI(0.58，0.81)；但該研究兩組惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RIJS等[7]發(fā)表的網(wǎng)狀Meta分析納入49個RCTs(4317例受試者)，結(jié)果顯示預(yù)防性使用晶體注射液組產(chǎn)婦低血壓發(fā)生率高于膠體注射液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：RR=1.48，95%CI(1.29，1.69)。但是，上述2個研究都沒有針對膠體和晶體具體品種做進(jìn)一步評價。

右旋糖酐注射液各結(jié)局指標(biāo)在網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果中均排名靠前，但僅納入3個研究[101-103]，數(shù)量較少；且與0.9%氯化鈉注射液、普通林格注射液、羥乙基淀粉注射液和明膠注射液間均缺乏直接比較。右旋糖酐注射液臨床應(yīng)用相對較少，可能與其雖發(fā)生率低但關(guān)系明確的變態(tài)反應(yīng)及對凝血功能的影響有關(guān)[112]。使用右旋糖酐注射液前無論是否經(jīng)過預(yù)處理，都應(yīng)采取預(yù)防過敏反應(yīng)相關(guān)措施[113]。

羥乙基淀粉注射液和明膠注射液均優(yōu)于0.9%氯化鈉注射液、普通林格注射液、乳酸林格注射液3種晶體注射液，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。節(jié)點(diǎn)分析法提示羥乙基淀粉注射液對比明膠注射液的直接比較與間接比較存在不一致性，可能與納入直接Meta分析的研究數(shù)量較少有關(guān)。但低血壓發(fā)生率及治療性升壓藥使用率的直接Meta分析結(jié)果及網(wǎng)狀Meta分析概率排名均顯示羥乙基淀粉注射液優(yōu)于明膠注射液。因此，預(yù)防剖宮產(chǎn)低血壓，膠體注射液中羥乙基淀粉注射液優(yōu)于明膠注射液。

人血白蛋白注射液也是液體療法可選品種，由于來源緊缺、價格昂貴，有更嚴(yán)格的臨床使用指征，主要用于低白蛋白血癥患者。剖宮產(chǎn)液體療法已很少選用人血白蛋白注射液。本研究僅篩檢到1篇1980年發(fā)表的相關(guān)研究[114]，但因干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未納入本研究。該研究結(jié)果顯示在普通林格注射液+右旋糖酐注射液基礎(chǔ)上加用5%人血白蛋白可有效降低剖宮產(chǎn)麻醉低血壓發(fā)生率。

晶體注射液也是臨床圍手術(shù)期液體治療的常用品種。本研究納入的乳酸林格注射液研究數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于醋酸林格注射液研究數(shù)(71vs. 3)。雖然納入研究數(shù)量少可能降低結(jié)果論證強(qiáng)度，但是Meta分析結(jié)果仍提示醋酸林格注射液相比乳酸林格注射液有更好的療效趨勢。2020年發(fā)布的《兒童晶體液臨床應(yīng)用專家共識》指出，醋酸林格注射液是目前最接近血漿成分和特性的晶體液，推薦用于兒童補(bǔ)液[115]。此外，醋酸林格注射液較乳酸林格注射液有更好的臨床安全性[6]。因此，剖宮產(chǎn)預(yù)防麻醉低血壓可嘗試優(yōu)先選用醋酸林格注射液，亦可嘗試添加了如蘋果酸鹽的醋酸林格注射液[116]。

本研究也存在以下局限性：第一，比較不同品種液體時，尚未考慮液體用量。目前已發(fā)表指南對剖宮產(chǎn)手術(shù)液體用量尚無具體指示，液體用量研究較少，2個RCTs[40，45]指出，如果晶體注射液使用了與膠體注射液等效的當(dāng)量(即體積比為3：1)，其預(yù)防低血壓效果沒有顯著性差異。但是要警惕大量輸注晶體注射液可能造成產(chǎn)婦血液過度稀釋，加重妊娠性貧血，增加水腫風(fēng)險。第二，納入研究中產(chǎn)婦基本信息如年齡、孕齡、手術(shù)時長和麻醉方式等報道不全，難以開展亞組分析。第三，納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，可能影響結(jié)果論證強(qiáng)度。第四，網(wǎng)狀Meta分析很大程度依賴于間接比較，結(jié)合直接比較結(jié)果估計(jì)值進(jìn)行結(jié)果推導(dǎo)，置信區(qū)間擴(kuò)大，本研究不同干預(yù)措施的研究數(shù)量相差較大，也降低了其精確性。

綜上所述，以低血壓發(fā)生率為主要結(jié)局指標(biāo)，各液體預(yù)防剖宮產(chǎn)麻醉低血壓的療效排序?yàn)椋河倚囚⑸湟?羥乙基淀粉注射液>明膠注射液>醋酸林格注射液>乳酸林格注射液>普通林格注射液。結(jié)合筆者團(tuán)隊(duì)前期安全性評價，剖宮產(chǎn)圍手術(shù)期液體治療品種選擇還應(yīng)充分考慮安全性問題，如變態(tài)反應(yīng)、腎功能影響等[6]。建議后續(xù)臨床研究加強(qiáng)設(shè)計(jì)和報告質(zhì)量，更詳細(xì)報告受試者的基線特征數(shù)據(jù)，增加如病死率和住院時長等終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)，為讀者和二次研究提供更詳細(xì)的參考數(shù)據(jù)。