6種液體療法預防剖宮產麻醉低血壓有效性的網狀Meta分析

李丹，楊甜，占美，陳晨，吳斌，徐珽，

[1.四川大學華西醫院臨床藥學部(藥劑科)，成都 610041；2.重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院藥學部，重慶 400021；3.重慶市婦幼保健院藥學部，重慶 400021；4.四川大學華西藥學院，成都 610041]

剖宮產手術行蛛網膜下腔阻滯麻醉后，產婦由于脊髓交感神經阻滯，外周血管擴張，極易發生低血壓；加上麻醉后盆底肌肉及韌帶松弛，導致子宮壓迫下腔靜脈，使靜脈回心血量減少，心排血量減少，進一步加重低血壓事件[1]。因此，低血壓是剖宮產手術麻醉的常見并發癥，未采取預防措施時其發生率高達80%[2]。血壓下降易引起產婦機體缺血缺氧，從而興奮嘔吐中樞，導致惡心嘔吐等不良事件[3]。

液體療法是預防剖宮產麻醉低血壓的重要措施，國內外指南推薦液體療法聯合血管活性藥物以降低低血壓發生率，減少相關不良反應[4-5]。液體療法使用的藥品，根據溶質分子量大小可分為分子量較小的晶體注射液和分子量較大的膠體注射液。常見晶體注射液包含普通林格注射液、乳酸林格注射液和醋酸林格注射液等，膠體注射液包含人血白蛋白注射液、羥乙基淀粉注射液、明膠注射液和右旋糖酐注射液等[6]。已有比較晶體注射液與膠體注射液對產婦麻醉低血壓影響的Meta分析[7-8]，但是其研究未涉及液體品種比較，難以在臨床實踐決策中應用。本研究擬采用直接比較Meta分析結合網狀Meta分析方法，系統評價不同液體療法預防剖宮產麻醉低血壓的有效性。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)，無論是否采用盲法。

1.1.2研究對象 行剖宮產手術同時接受液體療法的產婦。

1.1.3干預措施 基于前期研究，結合液體治療指南推薦的藥品分類，本研究將液體療法藥品歸為7種：包括3種晶體注射液(普通林格注射液、乳酸林格注射液和醋酸林格注射液)，4種膠體注射液(羥乙基淀粉注射液、明膠注射液、右旋糖酐注射液、人血白蛋白注射液[6])。試驗組產婦給予上述7種液體療法藥品之一，對照組產婦給予試驗組治療液體之外的其他液體品種或0.9%氯化鈉注射液。

1.1.4結局指標 病死率、住院時長、低血壓發生率、治療性升血壓藥使用率、惡心嘔吐發生率。

1.1.5排除標準 ①同時聯用其他預防低血壓措施的產婦，如預防性使用升壓藥等；②非全文報道的研究；③結局指標數據無法獲取或無法轉換進行Meta分析及網狀Meta分析研究報道。

1.2文獻檢索策略 采用主題詞和自由詞聯合檢索PubMed、EMBase、Cochrane library、中國知網(CNKI)、萬方數據(Wanfang)、維普(VIP)數據庫，以及臨床試驗注冊網站，檢索時限均為建庫至2020年10月。通過搜索引擎進行補充檢索。以PubMed數據庫為例，檢索式見表1。

表1 PubMed數據庫檢索式

1.3文獻篩選與資料提取 由2位研究者背對背篩選文獻、提取資料，再交叉核對；如存在分歧，經協商解決；若仍未達成共識，由第三方協助判斷。篩選文獻前先剔除重復文獻，再閱讀標題和摘要進行初篩，排除明顯不相關文獻后，閱讀全文確定是否最終納入。

采用Excel 2019版軟件提取資料，包括：①納入研究的基本信息；②研究對象的基本特征；③干預措施及結局指標；④偏倚風險評價的相關要素。

1.4偏倚風險評價 由兩位研究者根據Cochrane系統評價手冊5.1.0版推薦條目進行偏倚風險評價。

1.5統計學方法 使用RevMan 5.4版軟件進行直接比較Meta分析。采用I2定量判斷異質性大小，若無統計學異質性(I2≤50%)，采用固定效應模型分析；若存在統計學異質性(I2>50%)，在排除明顯臨床異質性影響后，采用隨機效應模型分析。

使用RStudio 1.3.1093版軟件，gemtc程序包調用JAGS 4.3.0版軟件實現網狀Meta統計分析[9]。初始值設定時選擇使用4條馬爾科夫鏈，設置各結局指標的迭代次數為50 000，前10 000次用于退火。采用規模縮減因子判斷收斂程度，趨向1說明收斂達到滿意程度[10]。對網狀關系有閉合環的結局指標進行不一致性評估，采用節點分析法檢驗，若P<0.05，提示存在不一致性[11]。比較隨機和固定效應模型的參考誤差信息準則值(deviance information criterion，DIC)以比較兩種模型的擬合程度，選擇DIC值較小的模型進行數據處理。

二分類變量以比值比(odds ratio，OR)及95%置信區間(95%CI)為效應指標，連續型變量以均數差(mean difference，MD)及95%CI為效應指標。不同干預措施的療效參考網狀Meta分析結果及概率排序圖進行判斷。

2 結果

2.1文獻檢索流程及結果 初檢獲得文獻1107篇，其中中文701篇，英文406篇，去重后閱讀題目和摘要初篩后剩余206篇，閱讀全文后最終納入文獻100篇(圖1、表2)，其中英文33篇、中文67篇。

圖1 文獻篩選流程圖

表2 納入研究的主要信息

續表2 納入研究的主要信息

續表2 納入研究的主要信息

2.2納入研究的基本特征 共納入RCTs100個，受試者8911例，涉及液體6種：普通林格注射液(19篇)、乳酸林格注射液(71篇)、醋酸林格注射液(3篇)、羥乙基淀粉注射液(78篇)、明膠注射液(26篇)和右旋糖酐注射液(3篇)，另有0.9%氯化鈉注射液作為對照(6篇)。

納入研究的基本特征見表2，偏倚風險評價見圖2，干預措施直接比較網狀關系見圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險評估

NS：0.9%氯化鈉注射液；RS：普通林格注射液；RL：乳酸林格注射液；RA：醋酸林格注射液；HES：羥乙基淀粉注射液；GEL：明膠注射液；Dextran：右旋糖酐注射液。

2.3Meta分析結果

2.3.1病死率、住院時長 所有納入研究均未報道產婦病死率及住院時長。

2.3.2低血壓發生率 83個RCTs報告了低血壓發生率。

直接比較Meta分析結果顯示，①膠體注射液直接比較：羥乙基淀粉注射液對比明膠注射液(5個RCTs，222例)低血壓發生率較低，差異有統計學意義；②膠體注射液對比晶體注射液：羥乙基淀粉注射液對比普通林格注射液(10個RCTs，668例)、乳酸林格注射液(49個RCTs，4481例)、0.9%氯化鈉注射液(5個RCTs，392例)，明膠注射液對比普通林格注射液(6個RCTs，348例)、乳酸林格注射液(12個RCTs，1103例)，右旋糖酐注射液對比醋酸林格注射液(3個RCTs，249例)，低血壓發生率均較低，差異有統計學意義；③晶體注射液間直接比較，均差異無統計學意義。

網狀Meta分析結果顯示，①膠體注射液對比晶體注射液：羥乙基淀粉注射液、明膠注射液分別對比0.9%氯化鈉注射液、普通林格注射液、乳酸林格注射液3種晶體注射液，右旋糖酐注射液對比普通林格注射液、乳酸林格注射液、醋酸林格注射液3種晶體注射液，低血壓發生率較低，差異有統計學意義；②晶體注射液間兩兩比較、膠體注射液間兩兩比較均差異無統計學意義。低血壓發生率網狀Meta分析結果見圖4。結合兩兩比較結果與概率排序，各干預措施低血壓發生率療效排序為：右旋糖酐注射液>羥乙基淀粉注射液>明膠注射液>醋酸林格注射液>乳酸林格注射液>普通林格注射液。

圖4 低血壓發生率Meta分析結果

2.3.3治療性升血壓藥使用率 43個RCTs報告了治療性升血壓藥使用率。直接比較Meta分析結果顯示，①膠體注射液直接比較：羥乙基淀粉注射液對比明膠注射液(5個RCTs，208例)治療性升血壓藥使用率較低，差異有統計學意義；②晶體注射液對比膠體注射液：羥乙基淀粉注射液對比普通林格注射液(5個RCTs，350例)、乳酸林格注射液(27個RCTs，2082例)、醋酸林格注射液(1個RCT，80例)、0.9%氯化鈉注射液(2個RCTs，100例)，明膠注射液對比普通林格注射液(3個RCTs，630例)、乳酸林格注射液(6個RCTs，383例)，治療性升血壓藥使用率較低，差異有統計學意義；③晶體注射液間直接比較均差異無統計學意義。

網狀Meta分析結果顯示，①膠體注射液對比晶體注射液：羥乙基淀粉注射液分別對比普通林格注射液、乳酸林格注射液、0.9%氯化鈉注射液 3種晶體注射液，明膠注射液分別對比普通林格注射液、乳酸林格注射液2種晶體注射液，治療性升血壓藥使用率較低，差異有統計學意義；②晶體注射液間兩兩比較及膠體注射液間兩兩比較均差異無統計學意義。治療性升血壓藥使用率網狀Meta分析結果見圖5。結合兩兩比較結果與概率排序，各干預措施減少升壓藥使用的療效排序為：右旋糖酐注射液>羥乙基淀粉注射液>明膠注射液>醋酸林格注射液>乳酸林格注射液>普通林格注射液。

圖5 治療性升血壓藥使用率的Meta分析結果

2.3.4惡心嘔吐發生率 49個RCTs報告了惡心嘔吐發生率。直接比較Meta分析結果顯示，①晶體注射液對比膠體注射液間：羥乙基淀粉注射液對比普通林格注射液(7個RCTs，536例)、乳酸林格注射液(31個RCTs，2532例)，明膠注射液對比普通林格注射液(3個RCTs，200例)、乳酸林格注射液(6個RCTs，533例)，右旋糖酐注射液對比醋酸林格注射液(2個RCTs，209例)，惡心嘔吐發生率較低，差異有統計學意義；②晶體注射液間直接比較、膠體注射液間直接比較均差異無統計學意義。

網狀Meta分析結果顯示，①膠體注射液對比晶體注射液間，羥乙基淀粉注射液、明膠注射液及右旋糖酐注射液3種膠體注射液分別對比普通林格注射液、乳酸林格注射液2種晶體注射液，以及右旋糖酐注射液對比醋酸林格注射液，惡心嘔吐發生率較低，差異有統計學意義；②晶體注射液間兩兩比較及膠體注射液間兩兩比較均差異無統計學意義。惡心嘔吐發生率的Meta分析結果見圖6。結合兩兩比較結果與概率排序，各干預措施減少惡心嘔吐發生的療效排序為：右旋糖酐注射液>明膠注射液>羥乙基淀粉注射液>醋酸林格注射液>普通林格注射液>乳酸林格注射液。

圖6 惡心嘔吐發生率的Meta分析結果

3 討論

本研究全面納入剖宮產圍手術期應用液體療法的RCTs，系統評價結果顯示6種液體預防剖宮產低血壓事件的有效性依次為：右旋糖酐注射液、羥乙基淀粉注射液、明膠注射液、醋酸林格注射液、乳酸林格注射液和普通林格注射液。

該研究結論與2020年發表的一篇Cochrane系統評價[8]和網狀Meta分析[7]在膠體注射液與晶體注射液降低產婦圍手術期低血壓療效結論基本一致。該Cochrane系統評價亞組納入27個膠體注射液與晶體注射液比較的研究(2009例受試者)，結果顯示膠體注射液組需要干預的低血壓產婦例數低于晶體注射液組，差異有統計學意義：RR=0.69，95%CI(0.58，0.81)；但該研究兩組惡心嘔吐發生率差異無統計學意義。RIJS等[7]發表的網狀Meta分析納入49個RCTs(4317例受試者)，結果顯示預防性使用晶體注射液組產婦低血壓發生率高于膠體注射液組，差異有統計學意義：RR=1.48，95%CI(1.29，1.69)。但是，上述2個研究都沒有針對膠體和晶體具體品種做進一步評價。

右旋糖酐注射液各結局指標在網狀Meta分析結果中均排名靠前，但僅納入3個研究[101-103]，數量較少；且與0.9%氯化鈉注射液、普通林格注射液、羥乙基淀粉注射液和明膠注射液間均缺乏直接比較。右旋糖酐注射液臨床應用相對較少，可能與其雖發生率低但關系明確的變態反應及對凝血功能的影響有關[112]。使用右旋糖酐注射液前無論是否經過預處理，都應采取預防過敏反應相關措施[113]。

羥乙基淀粉注射液和明膠注射液均優于0.9%氯化鈉注射液、普通林格注射液、乳酸林格注射液3種晶體注射液，差異有統計學意義。節點分析法提示羥乙基淀粉注射液對比明膠注射液的直接比較與間接比較存在不一致性，可能與納入直接Meta分析的研究數量較少有關。但低血壓發生率及治療性升壓藥使用率的直接Meta分析結果及網狀Meta分析概率排名均顯示羥乙基淀粉注射液優于明膠注射液。因此，預防剖宮產低血壓，膠體注射液中羥乙基淀粉注射液優于明膠注射液。

人血白蛋白注射液也是液體療法可選品種，由于來源緊缺、價格昂貴，有更嚴格的臨床使用指征，主要用于低白蛋白血癥患者。剖宮產液體療法已很少選用人血白蛋白注射液。本研究僅篩檢到1篇1980年發表的相關研究[114]，但因干預措施不符合納入標準，未納入本研究。該研究結果顯示在普通林格注射液+右旋糖酐注射液基礎上加用5%人血白蛋白可有效降低剖宮產麻醉低血壓發生率。

晶體注射液也是臨床圍手術期液體治療的常用品種。本研究納入的乳酸林格注射液研究數遠遠多于醋酸林格注射液研究數(71vs. 3)。雖然納入研究數量少可能降低結果論證強度，但是Meta分析結果仍提示醋酸林格注射液相比乳酸林格注射液有更好的療效趨勢。2020年發布的《兒童晶體液臨床應用專家共識》指出，醋酸林格注射液是目前最接近血漿成分和特性的晶體液，推薦用于兒童補液[115]。此外，醋酸林格注射液較乳酸林格注射液有更好的臨床安全性[6]。因此，剖宮產預防麻醉低血壓可嘗試優先選用醋酸林格注射液，亦可嘗試添加了如蘋果酸鹽的醋酸林格注射液[116]。

本研究也存在以下局限性：第一，比較不同品種液體時，尚未考慮液體用量。目前已發表指南對剖宮產手術液體用量尚無具體指示，液體用量研究較少，2個RCTs[40，45]指出，如果晶體注射液使用了與膠體注射液等效的當量(即體積比為3：1)，其預防低血壓效果沒有顯著性差異。但是要警惕大量輸注晶體注射液可能造成產婦血液過度稀釋，加重妊娠性貧血，增加水腫風險。第二，納入研究中產婦基本信息如年齡、孕齡、手術時長和麻醉方式等報道不全，難以開展亞組分析。第三，納入文獻總體質量不高，可能影響結果論證強度。第四，網狀Meta分析很大程度依賴于間接比較，結合直接比較結果估計值進行結果推導，置信區間擴大，本研究不同干預措施的研究數量相差較大，也降低了其精確性。

綜上所述，以低血壓發生率為主要結局指標，各液體預防剖宮產麻醉低血壓的療效排序為：右旋糖酐注射液>羥乙基淀粉注射液>明膠注射液>醋酸林格注射液>乳酸林格注射液>普通林格注射液。結合筆者團隊前期安全性評價，剖宮產圍手術期液體治療品種選擇還應充分考慮安全性問題，如變態反應、腎功能影響等[6]。建議后續臨床研究加強設計和報告質量，更詳細報告受試者的基線特征數據，增加如病死率和住院時長等終點結局指標，為讀者和二次研究提供更詳細的參考數據。