部分發達國家(地區)藥物臨床試驗質量檢查現狀及啟示

趙揚，尚紅葉，杜光

(1.國家藥品監督管理局高級研修學院研修一部，北京 100073；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

國家藥品監督管理局、國家衛生健康委員會發布的新版《藥物臨床試驗質量管理規范》(good clinical practice，GCP)已于2020年7月1日起正式實施。新版GCP對藥物臨床試驗質量檢查(簡稱GCP檢查)做了更為嚴格的規定，這標志著我國藥物臨床研究開啟了新的發展階段。

由國家藥品監管部門直接組織或授權組織實施的GCP檢查是各國政府對藥物臨床試驗進行監管的主要手段。近年發展起來的基于風險的質量管理(risk based quality management，RBM)理念被越來越廣泛地接受[1]，并被引入GCP檢查中，使得原有的監管檢查模式發生巨大變化。2011—2013年，美國食品藥品管理局(FDA)相繼推出新的臨床研究監查指導原則《臨床研究監管：基于風險的監查》草案和正式實施版本[2]；歐盟藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)也于2013年12月頒布了《關于臨床試驗基于風險的質量管理的思考》[3]；國際人用藥品注冊技術協調會(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)于2016年11月發布的藥物臨床試驗質量管理規范[guideline for good clinical practice，ICH-GCP E6(R2)]中提出建立基于風險的質量管理體系[4]。美國、歐盟、英國、日本等4個發達國家(地區)均定期將上年度GCP檢查報告公開披露，內容覆蓋檢查范圍及主要存在的問題。遵循不同國家(地區)的GCP要求，其GCP檢查報告采用的統計口徑有所不同。

為配合學習新版GCP，筆者對美國、歐盟、英國、日本等發達國家(地區)的GCP檢查報告、以及其中發現和提出的問題進行梳理，以期為我國藥物臨床試驗質量管理提供參考。

1 美國GCP檢查報告結果

FDA的GCP檢查結果一般分為無需行動(no action indicated，NAI)、自愿整改(voluntary action indicated，VAI)、官方行動(official action indicated，OAI)3種情況。

最新檢查報告顯示[5]，FDA在2018財年共開展各類檢查1622項，其中對研究者進行檢查發現的問題包括：未按照已簽署的研究聲明或協議/研究計劃/適用法規進行研究；病例資料不充分或不準確；受試者/項目(subject)記錄不充分；藥品/器械處置記錄不充分；未嚴格按照規范履行受試者知情同意等(表1)。

表1 美國GCP檢查報告結果統計

對倫理委員會(institutional review board，IRB)進行檢查發現的主要問題包括：會議紀要不完善；委員名冊不全；首次和持續的研究審查不夠；缺乏對違規、中止或終止及時報告等。

對申辦者、合同研究組織(contract research organization，CRO)進行檢查發現的主要問題包括：無法確保適當監控、無法確保根據整體研究計劃和協議進行調查研究、無法及時告知FDA/IRB/研究人員重大的新信息或新不良反應等。

對生物等效性試驗進行檢查發現的主要問題包括保存記錄、編盲、標準操作程序(standard operation procedures，SOPs)、納入/排除標準及實驗室分析等方面存在不規范。

FDA在合規項目指導手冊(compliance program guidance manuals CPGM7348.810)中，針對申辦方/CRO及監查員明確列出檢查內容，包括組織架構和人員、ClinicalTrials.gov平臺注冊信息、臨床研究者選擇和監督、監督步驟和活動、質量控制、安全數據、不良事件報告、藥品管理等具體核查內容。近10年來，FDA對臨床試驗申辦者的現場核查比例逐年上升并始終維持一定比例，持續增高的檢查強度取得明顯結果，即申辦方/CRO因違規而接受官方行動處理的比例明顯下降[6]。

從2018財年GCP檢查報告中被處以OAI的比例可以看出，FDA對申辦方及CRO的檢查結果中OAI比例高于對研究者的檢查結果。生物等效性試驗檢查結果顯示，OAI比例亦比較高。這些結果提示，將申辦者及CRO 置于現場檢查范圍內非常有必要；同時，從對生物等效性試驗檢查的數量較多以及檢查結果OAI比例較高可以看出，FDA對于生物等效性試驗檢查的重視，通過對開展評估檢查持續改進臨床試驗質量的行政監管行為是積極的。

2 歐盟GCP檢查報告結果

歐盟的藥事法規管理機構是EMA，其下設專門機構負責GCP檢查及相關工作的協調。對于EMA批準可以在歐盟成員國同步上市的新藥，由EMA組織按照集中程序進行GCP檢查；歐盟不同成員國批準授權單獨在自己國家申請上市的新藥，由本國藥品監管部門進行GCP 檢查。

EMA實施GCP檢查的目標主要有：核實被檢查方所開展的臨床試驗是否遵守歐盟法令要求，審核被檢查對象是否按要求完成問題整改，以及核實被檢查方提交試驗資料中的信息(包括數據)是否可靠和準確[7-8]。

EMA的GCP檢查類型分為常規檢查和有因檢查，GCP檢查發現的缺陷按情形歸為11個大類50個子類，結果判定分別為嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷三個級別。

歐盟人用藥品委員會(Committee for Medicinal Products for Human Use ，CHMP)于2018年發布了年度GCP檢查報告[7]。根據報告，CHMP2017年共進行檢查102次，其中在美國的檢查最多(40.2%)，其次是在歐盟/歐洲自由貿易聯盟/歐洲經濟區(39.2%)和中東/亞洲/太平洋地區(8.8%)(表2)。此外，由歐盟各國開展的GCP檢查440次，其中在歐盟/歐盟經濟區進行的檢查376次，北美地區35次，世界其他地區29次。

表2 2017年歐盟GCP檢查地區分布及檢查種類

CHMP2017年度檢查中，55.9%針對臨床研究單位，其次是申辦方(25.5%)、CRO(11.8%)、生物等效性試驗機構(4.0%)，其他是對分析實驗室等進行的檢查。

2017年進行的102次檢查共記錄缺陷979個，包括嚴重缺陷72個(7.4%)、主要缺陷514個(52.5%)、一般缺陷393個(40.1%)。

按照類別缺陷數量統計與占比情況看，申辦方/CRO嚴重缺陷比例高于研究者及其他被檢查方。整體分布情況見表3和表4。

表3 2017年歐盟GCP檢查報告結果統計

表4 2017年歐盟GCP檢查部分缺陷示例

比較歐盟2017年檢查報告與以往檢查報告可知，2017年常規檢查占比有所提高；比較檢查對象可見，生物等效性/生物利用度(bioavailability/bioequivalence，BE/BA)檢查比例略有降低，而針對申辦方/CRO的檢查比例明顯提升。這一檢查對象占比的變化表明，EMA對以往檢查中顯示出的申辦方/CRO檢查重度缺陷比例較高(10%)給予了重視，希望通過檢查敦促他們進行改進。從2017年檢查結果看，申辦方/CRO檢查重度缺陷比例已明顯降低(4.3%)，但該比例仍然是所有被檢查方中最高的，說明對于臨床試驗的質量管控而言，申辦方/CRO的行為極為重要，因而也成為歐盟GCP檢查關注的重點。

3 英國GCP檢查報告結果

英國藥品和保健品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)負責對在本國批準授權上市的新藥臨床試驗GCP進行檢查。2018年5月11日，MHRA簽發了2016年4月1日—2017年3月31日統計周期的GCP檢查報告[9]。

在該統計期內，MHRA的GCP檢查團共進行了GCP檢查99次。其中，對商業申辦方開展檢查16次，由于其中1次是對同一組織的重復訪視以完成檢查，因此報告總數為15次。在上述檢查中，常規檢查11次，有因檢查5次；對CRO檢查9次，其中回訪1次，因此報告了檢查8次，均為常規檢查；對研究中心開展檢查24次，其中常規檢查21次，有因檢查3次；對非商業組織開展檢查8次，其中檢查對象為大學3次，接受英國國家醫療服務體系(National Health Service，NHS)委托檢查4次，以慈善機構為檢查對象1次，均為常規檢查；對I期臨床試驗單位開展檢查12次，其中MHRA自愿I期認證計劃的常規性檢查8次，檢查對象為申辦方/CRO相關臨床研究中心2次，有因檢查2次；另外還有非英國生物等效性(bioequivalence，BE)和EMA檢查15次，均為有因檢查(表5)。

表5 英國GCP檢查結果統計

各類被檢查方存在的主要問題與其在臨床試驗中的角色定位有關，其中“質量體系”是5類被檢查方均存在的主要問題，體現了MHRA對質量體系的重視，也反映出參與臨床試驗的各方均需要關切并糾正試驗質量體系中存在的問題。

檢查報告對各類問題列舉了非常詳細的說明，例如關于“藥物警戒”問題，報告提到申辦方提交的安全性參考信息(reference safety information，RSI)未經監管部門批準，卻使用了未提交的、因此未經批準的同義詞/首選術語/列表(synonym/preferred terms/list，SPTL)，而SPTL具有所有較低級別術語，從而導致大量預期事件列表，在RSI和SPTL之間存在不一致(主要是SPTL中有許多其他首選術語)；在研發安全性更新報告(development safety update report，DSUR)報告期開始時使用SPTL而非RSI進行預期性評估，導致提交給MHRA的報告可能出現錯誤(包括不正確/誤導性數據)；由于未使用MHRA批準的RSI，導致部分嚴重非預期不良反應(suspected unexpected serious adverse reactions，SUSARs)被遺漏，未向監管部門報告等。檢查報告之嚴謹可見一斑。

MHRA在檢查報告的最后部分討論了法定GCP檢查實施以來檢查結果的變化趨勢，時間跨度為2004—2017年度。結果顯示，在開展法定GCP檢查后，臨床試驗質量普遍改善，然而近年來商業申辦者和CRO存在問題的比例又有所增加，該變化趨勢值得警惕。

4 日本GCP檢查報告結果

日本GCP檢查由醫藥品和醫療器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)及其領導的合規性審查辦公室和新藥審查辦公室等下屬機構進行。根據需要分別進行現場檢查(on-site inspection)和合規性書面調查(document-based conformity inspection)。當厚生勞動大臣認為臨床試驗可能對受試者健康帶來嚴重損害時，可以要求PMDA進行針對性現場檢查，并及時匯報結果。

檢查結果分為符合GCP、有條件符合GCP、不符合GCP等3類，最后一類結果意味著發現常規性與系統性發生違反GCP事項，新藥申請資料將不被接受。

檢查內容為GCP規定的、由申辦者和研究者承擔的職責的履行情況，對申辦者現場檢查內容主要涉及試驗藥物的臨床前研究信息與研究者的通報情況、對本項臨床試驗的研發組織架構及試驗方案設計(實施)情況、臨床試驗的準備工作(例如試驗藥物的質量保證等)以及對整個臨床試驗過程的質量監管方案及實施情況。對研究者的現場檢查主要關注研究團隊的成員組成與管理體制、醫療機構負責人對臨床試驗的管理制度與落實、各類臨床試驗資料的記錄情況、在多中心試驗中研究者對其委托的各試驗組的質量檢查情況等。合規性書面調查同樣覆蓋研究者和申辦者，特別值得注意的是，PMDA對申辦者進行書面檢查的內容還包括對試驗藥物質量的檢查，例如試驗藥物的各種理化檢驗指標及穩定性試驗結果、相關非臨床試驗部分的結果及指標也是書面檢查的重要內容。

仿制藥的臨床試驗一般以文件審查為主，現場檢查比例并不高，但PMDA認為有必要時也會對仿制藥一致性試驗進行現場檢查。

根據日本PMDA2017年GCP現場檢查情況[10](表6)，2017年日本本國GCP現場檢查109次，其中企業申辦的新藥試驗107次，醫療機構申辦試驗2次，共涉及申辦方111家，醫療機構222家(醫院135家，診所87家)。此外還開展了對上年通知整改事項落實情況的檢查。

表6 2017年日本GCP檢查發現的常見問題[10]

檢查中對醫療機構發出整改通知69件，其中屬于系統性問題12件，個別問題57件。對因系統問題發出整改通知12件中，其中違反倫理審查5件，合作醫療機構未按規定簽訂協議5件，給藥劑量錯誤1件，未得到醫療機構負責人批準參加助理研究工作1件。屬于個別問題發出整改通知57件，其中試驗方案偏差29件，主要問題有未遵守給藥規定給予試驗藥物或合并使用的非試驗藥物、未按照試驗方案進行相關檢查、對受試者進行不必要的檢查，及未按規定要求進行醫療監護等；知情同意問題15件，其中包括知情同意書修改后沒有再履行受試者同意，對于可能影響受試者繼續參加試驗的信息給予說明時未作記錄等；病例不符合規定5件，主要問題是與臨床試驗有關的評估項目原始文件和病例報告前后矛盾；受試者招募問題4件，主要是不符合標準的受試者入組；記錄保存不合格4件，主要是病歷保存不當及影像資料不能確認等。

對申辦方現場檢查107次，發出整改通知26件，其中不良反應信息的傳達問題15件，主要是未在規定的時間將試驗藥物不良反應告知研究者；監控相關問題9件，包括原資料與病歷不符5件、受試者招募2件、試驗方案偏差2件；其他2件分別是業務流程與試驗藥物的問題。

5 討論

總結2017—2018年美國、歐盟、英國和日本等發達國家(地區)已經公示的GCP檢查報告，發現以下特點：一是均引入風險管理理念，各國雖然對臨床試驗各參與方的檢查內容和程序不盡相同，但都體現了對風險防范和質量體系建設的關注與重視；二是優化檢查程序，實行常規檢查與有因檢查相結合的方式，提高與改善監管資源的合理配置；三是定期發布檢查結果，使臨床試驗各參與方能夠及時掌握監管機構的關注重點，有助于同向發力共同提高臨床試驗質量。

對于在檢查中發現的問題，盡管各國報告的描述方式及統計口徑不盡相同，但是在檢查中發現的問題(缺陷)有相似性，主要集中分布在以下方面：①未按照或未完全遵守研究方案進行試驗；②研究方案設計不充分；③未嚴格執行受試者知情同意，其中包括知情同意書修改后沒有再履行受試者同意；④試驗藥物使用或管理不當；⑤申辦方/CRO沒有及時告知監管機構和IRB重要信息或新的不良反應；⑥申辦方/CRO未能實施有效的質量管理體系，現場監查活動不足，監查不遵循監控計劃；⑦遵循和使用標準操作流程不到位，或未按要求更新流程；⑧研究人員資質缺陷，對研究人員培訓不足等。

進入21世紀以來，全球臨床試驗領域發生了巨大變化，主要體現在試驗方案的設計方法不斷推陳出新，試驗場點(單位)日益多樣化(例如跨地區直至跨國的多中心試驗增加、更多的基層醫療機構包括診所加入試驗等)[11]。傳統的藥物臨床試驗監管方式消耗大量監管資源，卻難以滿足提高試驗質量的需求。如何有效利用有限資源最大程度保證藥物臨床試驗的質量和受試者的安全權益，成為各國藥品監管部門共同面臨的挑戰。學習借鑒發達國家(地區)的監管模式，梳理總結檢查中發現的問題(缺陷)，有助于更好理解與實施我國新版GCP，進一步提升我國臨床試驗質量。