免疫營養在食管癌圍術期應用的研究現狀

洪耿德 方楠 鄧穎 高玲 陳冬平 黃瑜芳

1廣州醫科大學附屬腫瘤醫院放療科，廣州 510095；2廣州醫科大學附屬腫瘤醫院保健病區，廣州 510095；3廣州醫科大學附屬腫瘤醫院臨床營養科，廣州510095

食管癌是常見惡性腫瘤和腫瘤主要死因之一，據國家癌癥中心統計，2020 年其在我國的發病率和死亡率分別為13.8/10 萬和12.7/10 萬，在中國惡性腫瘤發病和死亡情況中分別排名第6 位和第4 位［1］。食管癌根治術是可切除食管癌的標準治療方式，但即使在現代麻醉手段和微創手術廣泛應用的當下，食管癌圍術期并發癥的發生率和病死率仍很高。導致其發生的影響因素有多種，其中，腫瘤相關營養不良，與患者的免疫功能和卡氏評分降低相關，可能增加患者的術后并發癥，延長住院時間，甚至降低總體生存率等［2-4］。合理的營養治療可為食管癌患者提供充足的營養儲備，提升手術耐受力。根據2021 年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南，免疫營養分為免疫營養素和生態免疫營養。與傳統營養的標準配方相比，免疫營養素和生態免疫營養這2 種免疫營養分別含有特定營養素和生態制劑，能改善患者營養狀況、提高免疫能力和維持腸道菌群的平衡，近年來成為研究熱點［5］。下面就其在食管癌圍術期的臨床研究做一綜述。

食管癌患者圍術期的營養狀況

食管癌患者因局部梗阻導致攝食減少和系統性炎癥所致的分解代謝增加，在確診時營養不良發生率高達79%［4，6］。我國惡性腫瘤營養狀況調查顯示，92.1%食管癌患者的患者主觀整體評估（Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA）評分＞2 分，2～3 分（輕）、4～8 分（中）和≥9 分（重度營養不良）分別占總體的12.9%、40.6%和38.6%［7］。食管癌患者的營養狀況跟年齡、性別、TNM分期、治療方式、民族、地區、受教育程度、醫療保險、職業、居住地10 大因素有關。在不同治療方式中，手術的PG-SGA 評分最高，為（8.23±4.65）分；其次為手術+放療/化療，為（8.19±5.25）分［7］。

食管癌患者普遍存在肌少癥，術前禁食、焦慮導致下丘腦-腎上腺-皮質軸紊亂［8］。手術帶來的解剖學改變和應激，所致吻合口瘺、乳糜胸、胃腸黏膜受損［6，9-10］。術后分解代謝，造成去脂體質量下降。因此，接受食管癌切除術的患者營養消耗較非手術患者多，術后并發癥發生率增加，如果不加以干預，食管癌手術患者將有營養風險甚至營養不良。據報道，相比于術前體質量下降≤10%的患者，下降≥10%的術后5 年生存率較低，營養風險為術后不良結局的獨立危險因素［11］。

為此，食管癌圍術期的營養管理至關重要。2017 年，Steenhagen 等［9］就此做一綜述，闡述“術前營養不良增加術后并發癥的發生率，進而加重術后營養不良”，給患者帶來短期和長期相關并發癥，應注重食管癌患者的營養管理。

免疫營養（免疫營養素和生態免疫營養）的概述

早在1810 年，有學者開始關注免疫營養學，直到1960 年至1970 年初才深入研究12］。免疫營養素，也稱免疫調節型營養或免疫增強營養，是指含有更多比例免疫調節成分的腸內營養，包括特定的營養物質［如ω-3多聚不飽和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA）、牛磺酸、核苷酸］、氨基酸（如谷氨酰胺和精氨酸）、抗氧化劑和微量元素［13-14］。ω-3 PUFA 中含有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，均具有抗炎作用。谷氨酰胺是腸道黏膜上皮細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的主要能源物質，能增強腸粘膜屏障和提升免疫能力。精氨酸參與鳥氨酸循環，減少氮排泄和體質量減輕程度。當機體受到嚴重創傷等應激時，谷氨酰胺和精氨酸大量消耗，需要加以補充［15-16］。

1996年，Bengmark［17］提出“生態營養”的概念，生態營養在傳統EN 的基礎上添加生態制劑（包括益生菌、益生元和合生元）。益生菌是含有足夠數量的特定活菌，通過定植或植入能改變宿主特定區域的細菌種群，有產生氨基酸和微量元素、降低腸道pH 值抑制病原菌的過度生長、刺激腸黏膜相關淋巴組織等功能［17］。常見的益生菌包括乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬［18］。益生元是能選擇性刺激結腸有益菌生長的一種不可消化的功能性膳食成分，在結腸中發酵產生一系列生理作用，如增加雙歧桿菌的數量，促進短鏈脂肪酸的產生和微量元素的吸收，增加IgA產生和介導細胞因子從而增加機體免疫功能［18］。常見的益生元有菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、乳果糖和母乳低聚糖［18］。合生元是益生菌和益生元的適當組合，具有益生菌和益生元的雙重作用［18］。

到了1998 年，Bengmark［19］基于“生態制劑增強腸道免疫功能”的理論，將“生態營養”的概念擴展到“生態免疫營養”。

免疫營養在食管癌圍術期的應用

加速康復外科是以患者為中心，以外科為主導，結合麻醉、護理、營養、心理等多學科團隊，旨在減少手術創傷應激、維護患者生理功能、促進術后康復。目前該理念已應用于食管癌患者圍術期的管理中，其中營養管理貫穿術前術后［3］。2021 年歐洲臨床營養和代謝學會指南和CSCO 指南推薦消化道腫瘤患者圍術期使用免疫營養素/生態免疫營養［20-21］。然而，其證據來源不是針對食管癌的研究，因此我們有必要就免疫營養素/生態免疫營養在食管癌圍術期的應用進行探討。

1、免疫營養素在食管癌圍術期的應用

目前，國內外食管癌圍術期進行免疫營養素的相關研究較為豐富。國外學者大部分進行的是前瞻性隨機對照研究，而國內研究基本是回顧性的。總的來說，這些研究主要涉及的方面有：（1）營養評價，主要包括免疫指標、炎性反應、人體組成成分和體能等；（2）免疫營養應用的時機，主要包括術前、術后或圍術期［22-42］；（3）患者是否進行新輔助治療。

1.1、免疫營養素對免疫能力的影響 從免疫指標來看，免疫營養素能提升免疫能力。張哲峰（32 例）等［37］、Takeuch（i34例）等［42］、Sakura（i30例）等［43］結果顯示，試驗組術后外周血淋巴細胞百分比、T 細胞數增加。Kanekiyo（40例）等［38］結果顯示，試驗組術后視黃醇結合蛋白增加，表明免疫營養素能增加氨基酸的提供，促進肝臟蛋白質的合成。Li（103 例）等［44］結果顯示，試驗組術后第3 d CD8/CD3 降低、CD4/CD8 升高，術后第30 d 免疫球蛋白A（IgA）、自然殺傷（NK）細胞均升高，而對照組術后第3/7 d 免疫球蛋M（IgM）顯著增加。說明試驗組術后7 d 內，產生較好的細胞、體液免疫和非特異性細胞免疫，可能對炎癥反應有積極的調節作用，術后第30 d，有更好的腸道功能。這些研究表明，免疫營養素增加肝臟合成快速轉換蛋白，促進宿主防御機制的激活，從而改善免疫系統的功能和短期預后。

1.2、免疫營養素對炎性反應的影響 從炎性反應來看，免疫營養素并不一定減少炎癥因子和術后感染并發癥的發生。Kubota（55 例）等［39］結果顯示，試驗組術后感染并發癥降低，6 個月短期存活率升高。而Sultan（129 例）等［40］、Mudge（139 例）等［45］結果略有不同，其試驗組ω-3 脂肪酸（ω-3FA）術前術后均升高，而單核細胞或活化T 淋巴細胞的HLA-DR、感染并發癥無明顯差異。Ryan（53 例）等［25］、Matsuda（87 例）等［26］學者將免疫營養素的時間延長至術后21 d，炎癥因子（IL-8、IL-10）降低，但C 反應蛋白（cresponse protein，CRP）、白細胞和術后炎性并發癥如系統性炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的發生無差異［25-26］。這些研究表明，免疫營養素能增加術后血漿特定營養素ω-3FA 的濃度，特定營養素可轉化為白三烯B5，影響促炎和抗炎因子的平衡，但對大手術全身急性反應的影響并不明顯。

1.3、免疫營養素對人體成分和體能的影響 從人體成分和體能來看，免疫營養素也不一定維持體質量。Ryan等［25］、Matsuda 等［26］結果顯示試驗組術后前3 周體質量沒有減少，說明免疫營養素能維持身體成分。而Healy（191 例）等［46］將應用免疫營養素的時間延長到術后1 個月，試驗組術后去脂體質量、肌肉力量等均無明顯差異，術后6 個月，兩組體質量、體質量指數、去脂體質量和脂肪量均明顯下降，說明免疫營養素的補充無明顯優勢。

1.4、免疫營養素應用時機的影響 以上研究應用免疫營養素的時間除了Matsuda等［26］在術后應用，其余均在術前就開始應用，并不能一致得出結論。然而，有一系列回顧性研究［27-35，47-48］均在術后應用免疫營養素，均得出免疫營養素能提升免疫功能、降低術后并發癥的一致結論。

1.5、免疫營養素對新輔助治療的影響 進行食管癌手術治療的患者，部分術前會進行新輔助治療。徐延昭（65 例）等［24］對新輔助治療進行亞組分析，試驗組新輔助化療后1周（術前2～3周）至術前1 d口服瑞能，這期間體質量指數（BMI）、肱三頭肌皮褶厚度、上臂圍增加，術前及術后營養及免疫指標（白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、免疫球蛋白、淋巴細胞）上升最快，術后肺炎發生率下降。而Aiko等［22，49］表明術前放化療降低了圍術期的免疫功能，術前免疫營養素治療可能對新輔助治療+手術的食管癌患者沒有好處。另一項研究排除了新輔助治療的食管癌患者，結果也不能說明術后早期免疫營養素對免疫有作用［22］。這些研究表明，無論是否有新輔助治療，免疫營養素不一定對食管癌切除術患者有積極作用。

除了以上幾個方面，有學者探討老年食管癌患者使用免疫營養素的有效性［28，33，35，37］。也有學者針對有營養風險（NRS≥3分）的食管癌患者（80例）進行分析［23］。結論均是免疫營養素的應用能改善食管癌患者術后的免疫能力，降低術后并發癥的發生，改善生活質量。此外，游欣（72 例）等［27］、何通和胥波（102 例）［31］對免疫營養素在食管癌術后腸粘膜屏障功能的影響進行分析，得出試驗組的腸粘膜損傷標志物（DAO、Occludin、ZO-1、claudin-1）含量、腸黏膜通透性指標（尿乳果糖/甘露醇比值）比對照組低，說明術后應用免疫營養素有助于修復腸道黏膜的完整性。這些研究表明，無論是年齡≥60 歲還是具有營養風險的食管癌患者，免疫營養素均能正向調節患者的免疫能力和腸道屏障。

綜上，無論是從營養評價指標、應用營養的時間還是有無新輔助治療，免疫營養素的應用仍存在爭議。有學者曾就此問題進行meta 分析，發現腸內免疫營養并不能減少術后并發癥發生率或提高免疫狀態［13，36］。上述臨床研究結果不一，可能原因如下：一是納入標準不一致，比如腫瘤的分期以及是否排除新輔助治療，是否進行營養篩查及營養評估；其次為是否在給予足夠的營養支持的基礎上應用免疫營養素；三是各項研究結局事件主次不同，導致觀察指標不一；四是樣本量不足，可能需進一步要擴大樣本量才能達到預期目標；五是各研究組所應用的免疫營養素產品所含的特定營養素比例不一，營養治療難以界定是哪一種特定營養素起作用。

2、生態免疫營養在食管癌圍術期的應用

相比免疫營養素在食管癌圍術期的研究，生態免疫營養的研究相對少些，但研究指標除了關注炎性指標、人體成分外，還探討了腸道功能、腸道菌群結構的改善，體現生態免疫營養的優勢所在。

2.1、生態免疫營養對炎性反應的影響 從炎性指標來看，生態免疫營養減少炎性反應，但不能減少術后感染率。Abe（189 例）等［50］顯示，圍術期（術前5 d，術后4 h 至術后14 d）聯合使用谷氨酰胺、纖維和低聚糖，SIRS 持續時間縮短，淋巴細胞/中性粒細胞比值恢復，CRP值降低。Faber（64例）等［51］結果顯示試驗組（治療前4周的營養干預）血清前列腺素E（2prostaglandin E2，PGE2）水平明顯降低。而Abe 等［50］、Tanaka（64 例）等［52］兩組術后感染率比較差異無統計學意義，可能是樣本量不足、對照組的設置、術后感染不完全與炎性反應或腸道細菌易位有關。

2.2、生態免疫營養對人體成分的影響 從人體成分變化看，生態免疫營養能夠維持體質量和BMI。試驗組出入院體質量無明顯變化，或出院時BMI 改善［53-54］。Faber 等［51］試驗組體質量顯著增加、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group）評分改善，并對3個月內體質量丟失（weight loss，WL）進行亞組分析，在WL≥5%組，基礎CRP 水平明顯高于0%～5%WL 組，提示≥5%WL 組患者的炎癥狀態更為嚴重。同時，體質量與血清PGE2水平呈顯著負相關。這些研究提示營養干預有助于維持體質量，保持肌肉功能，減少炎性反應。

2.3、生態免疫營養對腸道功能的影響 從改善腸道功能角度看，應用生態免疫營養能改善術后胃腸道功能。施賽磊和甄福喜（58 例）［54］、周晶晶（120 例）等［55］結果顯示，試驗組腹瀉、腹脹等不良反應降低，胃腸道恢復情況改善。但朱麗娜（50 例）等［53］與此結果略有不同，表現為腹瀉較對照組無明顯差異，可能與手術應激和抗生素的常規應用破壞了腸道菌群平衡有關。Tanaka（64例）等［52］結果顯示，術前、術后第1 ～21天服用合生元，術后腸道pH、SIRS持續時間、因腹部癥狀中斷或減少腸內營養的發生率降低。Liu（192例）等［56］正進行相關的臨床試驗，與其他研究不同的是益生菌使用時間（術后2周至8周）。這些研究表明，生態免疫營養總體上能促進術后胃腸道蠕動和恢復，調節腸道微環境，減少炎性反應的發生。

2.4、生態免疫營養對腸道菌群的影響 從改善腸道菌群結構來看，生態免疫營養能增加糞便有益菌數，減少有害菌數，減少細菌移位和菌血癥的發生。Tanaka 等［52］結果顯示，術后第7 天，糞便有益菌數（乳酸桿菌、雙歧桿菌）、總有機酸和乙酸濃度增加，有害菌數（假單胞菌、腸桿菌科、腸球菌）降低。然而，該試驗未對細菌移位的情況進行探索。Yokoyama（42 例）等［57］分析了手術切除前、消化道吻合后的空腸腸系膜淋巴結和血、糞便的細菌，結果顯示對照組細菌檢出率、中性粒細胞顯著高于試驗組。表明了生態免疫營養的使用降低手術細菌易位和菌血癥的發生率，從而減少術后并發癥的發生。

以上研究均能說明生態免疫營養能維持食管癌患者手術期間的腸道菌群平衡，維持腸屏障功能，促進術后胃腸道功能恢復，從而減少炎性反應，避免體質量下降的發生率。相比免疫營養素的臨床研究，生態免疫營養的研究方案增加了腸道功能和腸道菌群結構的評估，也得出生態制劑的添加有益于食管癌患者術后胃腸道的恢復。

總結與展望

腫瘤營養治療在我國日益受重視，食管癌圍術期的營養管理至關重要。目前，免疫營養在食管癌圍術期的營養治療中，免疫營養素的研究較豐富，但其有效價值仍存在較大爭議。生態免疫營養的研究主要集中在炎癥指標和胃腸道功能的改善。相比于免疫營養素，生態免疫營養能維持腸道菌群健康環境、增強腸道黏膜屏障、促進術后腸道恢復從而減少術后并發癥。未來幾個方向值得探索：一是生態免疫營養中生態制劑（益生菌、益生元、合生元）的種類、劑量以及三者與免疫營養的配伍；二是生態免疫營養作用于食管癌患者圍術期的最佳給予時機（術前、術后或圍術期）及持續時間；三是考慮患者的個體差異，不同營養狀況的人群是否均能獲益。總之，免疫營養素和生態免疫營養各有優劣，未來在食管癌圍術期方面的應用研究尚有很大空間。