司美格魯肽治療肥胖的研究進展

邢國慶 于蘇國

濱州醫學院附屬醫院內分泌科，濱州 256600

肥胖醫學協會認為，肥胖是一種由多種因素導致的慢性、復發性、進行性的可治療疾病狀態［1］，是一種常見的具有復雜的病理生理機制的社會健康隱患。肥胖患病率的影響因素有很多，其中最常見的影響因素有遺傳、代謝、行為、社會文化和環境等［2-3］。肥胖可以導致一系列的臨床并發癥，包括2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、血脂異常、高血壓、心血管疾病、骨關節炎和睡眠呼吸暫停綜合征［4-5］。由于心血管并發癥，肥胖患者的死亡風險增加，這也是肥胖癥患者最常見的死亡原因［6］。同時，肥胖還會對患者造成外貌相關的心理負擔，以及疾病負擔和身體機能下降所導致的影響生活質量的心理問題。

目前全球大約有6.037 億的肥胖人群，成年人中有13.0%～19.5%的肥胖癥患者，而且據估計全球肥胖率將會繼續上升。同時研究還發現，大約有400 萬人的死亡和致殘與高體質量指數（body mass index，BMI）密切相關。在2020年發布的《中國居民營養與慢性病狀況報告》指出超重和肥胖已經成為了中國人的突出營養問題之一。按照我國標準，成年人（≥18歲）中超重和肥胖比率分別為34.3%和16.4%，超重及肥胖成年人已過半。而在2019年，美國疾病控制中心估計全國肥胖率為31.4。在2020年期間，人們注意到，當感染新型冠狀病毒肺炎時，肥胖人群的死亡風險高于非肥胖人群［7］。肥胖給患者、家庭和衛生系統帶來的健康和成本負擔持續加重。據預測，到2030年，美國將有1∕2 的成年人患有肥胖癥，1∕4 的成年人患有嚴重肥胖癥［8］。因此，治療肥胖及體質量相關共病的新型創新藥物將是臨床實踐的理想選擇。

生活方式干預是體質量管理的基石［9］，但單獨的生活方式干預對體質量的減輕是緩慢且難以長期堅持的，保持持續的體質量減輕本來就很困難，因為反調節神經內分泌途徑通過影響饑餓和飽腹感（這是食欲的一個組成部分，并可能通過減少能量消耗來促進體質量反彈）［10-11］。為保持患者的健康，目前的臨床指南都推薦通過飲食運動、抗肥胖藥物或必要時外科干預來預防或治療肥胖及其并發癥。在3～6個月內減輕體質量5%～10%達到治療的短期目標，而長期目標則是保持體質量持續減輕。肥胖的一線治療應是非藥物治療，如行為療法，為期6 個月增加身體活動和顯著減少攝入熱量，如果6 個月的非藥物治療效果欠佳，則可以開始采用減肥藥物作為輔助治療。指南建議對BMI≥30 kg∕m2或BMI≥27 kg∕m2且有一個或多個心血管危險因素（如高脂血癥、高血壓或糖尿病）的患者實施抗肥胖藥物或外科干預治療［12-14］。氯卡色林于2020年從市場上撤下，因此目前食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）已經批準了經證明可作為生活方式干預的輔助手段可達到臨床顯著減輕體資料的抗肥胖藥物有：奧利司他、苯丁胺∕托吡酯、納曲酮∕安非他酮、利拉魯肽和最近的司美格魯肽。

在糖尿病患者中，GLP-1RA 促進了體資料的減輕。這類藥物的減肥益處導致產生了大量對于GLP-1RA 用于治療肥胖癥的研究，多個研究顯示出在患有和不患有糖尿病的肥胖患者中均取得了良好效果［4-5，15-16］。同時，對于肥胖患者來說，GLP-1RA 對體資料和血糖的改善不是其唯一的優勢。在臨床試驗中，長效GLP-1RA 似乎還可以通過降低血壓和膽固醇來保護心臟［17］。因此，高心血管事件風險的人也可以從GLP-1RA 中受益。FDA 批準的首個用于治療肥胖的GLP-1RA 是利拉魯肽（liraglutide）。根據3 期臨床試驗的有效性和安全性結果，FDA 于2021年6月4日批準司美格魯肽用于長期體資料管理。本文介紹了作為這種新型治療肥胖癥的藥物的司美格魯肽。

化學結構

司美格魯肽的結構與天然的人胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）相似，具有94%的同源性，是一種由30 個氨基酸組成的多肽。相比于天然的人GLP-1，其具有3 個優勢：⑴第8 位的氨基酸由丙氨酸取代為α-氨基異丁酸，使半胱氨酸對二肽基肽酶-Ⅳ的系統降解具有抵抗力；⑵在26位的賴氨酸上增加了18個長度的碳鏈和間隔物，由于白蛋白的半衰期僅為幾周，這個變化增加了與白蛋白的結合親和力從而防止腎臟消除，導致增加半衰期；⑶第34 位的氨基酸從賴氨酸取代為精氨酸，這可能是通過限制分子中剩余賴氨酸的酰化選擇來提高半胱氨酸的穩定性［18］。這些結構變化共同提供了一種有效的、長效的GLP-1 類似物，使司美格魯肽的半衰期達到165 h，約為1周。

作用機制

GLP-1 是一種腸黏膜內的L 細胞攝取食物時產生內源性激素。GLP-1受體遍布全身，其中，胰腺、胃腸道、心臟和大腦中的GLP-1受體比較特殊，它們在糖尿病、體質量管理和心臟保護中發揮重要作用。GLP-1受體的確切作用機制目前尚不完全清楚，但目前已經提出了許多潛在作用機制的相關理論。在胰腺，GLP-1 上調胰島B 細胞分泌胰島素，同時增加全身胰島素敏感性，同時GLP-1 還作用于胰島A細胞，減少胰高血糖素的釋放，而不會出現低血糖［19］。在胃腸道，GLP-1 的作用是減慢胃腸動力，增加飽腹感，以及減少壁細胞產酸和增加腸道黏液分泌的潛在保護作用。在心臟，GLP-1 受體主要位于竇房結。GLP-1 與下丘腦溝通，通過增加飽腹感信號來調節食欲。GLP-1似乎還對新陳代謝有其他影響，如促進碳水化合物上的脂肪氧化和減少肝臟糖異生［17，20］。司美格魯肽被認為與其他GLP-1受體激動劑不同，具有獨特的機制影響大腦。司美格魯肽的治療與食物∕獎勵系統有關，具有控制個體增加食物攝入量和改變食物偏好（即對高脂肪食物的較低喜好）的能力。集合這些潛在的作用機制，我們很容易得出：GLP-1RA 促進減肥的機制有很多，而且每一種機制很有可能都發揮了重要作用，共同導致了最終的體質量減輕。

臨床試驗

不論肥胖患者是否患有糖尿病，司美格魯肽顯示出的減肥效果都要優于利拉魯肽。在一項治療T2DM 患者的試驗中，司美格魯肽體現出了在減肥方面的優越性；這項試驗中，參與者每周應用1 次司美格魯肽而不增加劑量（0.1～0.8 mg），或每周應用1次司美格魯肽并增加劑量（每1～2周增加0.4 mg，直到達到0.8或1.6 mg），或應用利拉魯肽（每天1次，每次1.2或1.8 mg）或服用安慰劑；在12周結束時，應用利拉魯肽和司美格魯肽的患者都得到了劑量依賴性的大于的5%總體質量減輕，然而只有司美格魯肽組的患者得到了劑量依賴性的大于10%的總體質量減輕［21］。這個結果，開啟了司美格魯肽治療肥胖癥的研究。在另外一項研究司美格魯肽與利拉魯肽和安慰劑的療效的試驗中，3組患者的治療方案分別為司美格魯肽（從每周0.05 mg開始，每4周遞增到0.10、0.20、0.30 或0.50 mg）、利拉魯肽（從每天0.6 mg 開始，每周遞增到3.0 mg）或安慰劑。在52 周結束時，在降低體資料方面，司美格魯肽被證明優于利拉魯肽3.0 mg。在這項研究中，每天3.0 mg 劑量的利拉魯肽組的平均體質量減輕了7.8%，而每周0.2 mg 或更高劑量的司美格魯肽組的體質量減輕了11.0%～14.0%［22］。在兩個試驗中，利拉魯肽組和司美格魯肽組都因不良反應而停用，不良反應主要是胃腸道反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀。從這些試驗可以得出結論，利拉魯肽和司美格魯肽在治療肥胖癥方面都有作用。在未來，使用哪種制劑的選擇可能會基于每個患者的個人減肥目標。

FDA 有一份肥胖管理臨床試驗的指導性文件。為了確定有效性，FDA 建議從基線開始就以體質量減輕為終點，如果一種藥物導致實驗對象的體質量較對照組低5%或更多，則達到臨床意義。該指導文件還建議了額外的終點，包括實驗參與者在基線基礎上實現5%或10%體質量減輕，這一終點與臨床實踐指南中推薦的減肥效果一致。對于這一終點，與對照組相比，服用活性藥物的參與者中有35%或更多的人體質量減輕了5%，或服用活性藥物的參與者中至少有2倍的人體資料減輕了5%，那么就滿足了臨床意義；通過分析，這3 個結果也應具有統計學意義［22］。在司美格魯肽對肥胖者的治療效果（semaglutide treatment effect in people with obesity，STEP）計劃中，所有參與者都是患有肥胖癥或超重的成年人，共計5000 余名。在整個試驗過程中，由營養師或醫療保健專業人員向參與者定期提供關于改善生活方式的建議。此外，將壺鈴和跳繩等體育活動的工具發給參與者。在5 項臨床試驗中，生活方式的改變確實有所不同，在步驟1、2、4 和5 中，參與者每天減少500 卡路里的熱量和增加150 min 的體力活動，而在步驟3 中建議參與者進行低卡路里飲食的強化行為治療。在所有臨床試驗中，司美格魯肽每周皮下注射最大劑量為2.4 mg。GLP-1RA司美格魯肽的STEP 臨床開發計劃對每周1 次使用司美格魯肽治療肥胖者進行了嚴格的評估，更好地了解了生活方式聯合輔助手段干預后肥胖者的腰圍、腰圍維持、安全性和耐受性。這些試驗證明司美格魯肽是一種新的有效藥物，用于改善肥胖患者的健康和生活質量［20，23-25］。

商品介紹司美格魯肽（Semaglutie），商品名為諾和泰（Ozempic），是丹麥諾和諾德公司生產的一種帶有集成針頭的預注滿的單劑筆，給藥后，預注滿的筆可以被丟棄。分為有5種強度（0.25、0.50、1.00、1.70、2.40 mg），每盒包裝有4支筆，供應1 個月。FDA 建議每月增加司美格魯肽的用量以提高耐受性，逐步增至2.40 mg，從而將胃腸道不良反應降至最低。長期使用司美格魯肽的益處尚需要研究。制造商對司美格魯肽使用方式及應用劑量和時間提供了具體說明，司美格魯肽可以每周在腹部、上臂或大腿的皮膚下使用，如果錯過了2 次以上的連續給藥劑量，則可以按照個人的正常給藥計劃重新給藥，或者每周重新開始給藥0.25 mg，以最大限度地減少胃腸道不良反應。由于有低血糖的風險，對于患有T2DM 和肥胖癥的患者，則應謹慎使用需要胰島素或磺脲類藥物治療，如果發生低血糖，應減少或停止胰島素或磺脲類藥物治療，同時給予食物或藥物穩定血糖。

總 結

對于需要聯合應用抗肥胖藥物的肥胖患者來說，具體藥物的選擇應該根據藥物特異性（如療效、安全性、給藥、費用）和患者特定的因素（如BMI、有無合并癥情況、當前用藥和保險）來確定。抗肥胖治療的一個主要限制是保險覆蓋范圍，因為這些藥物通常被歸為醫療美容藥物，而不是為了管理慢性病狀態。

總體而言，基于隨機、安慰劑對照試驗的療效，尤其是臨床試驗顯示的結果，司美格魯肽的臨床應用前景是被看好的。從基線開始，司美格魯肽對減肥的巨大反應大于其他抗肥胖療法，甚至可以與某些類型的減肥治療相媲美。雖然司美格魯肽是一種優秀的抗肥胖療法，但它對某些患者群體有限制，如孕婦或有甲狀腺髓樣癌病史或家族史的患者。與其他GLP-1RA 相似，胃癱患者也應謹慎使用司美格魯肽。同時，該藥也禁止用于急性胰腺炎患者。

一個成功的減肥計劃包括改變生活方式、減少卡路里攝入量、增加體力活動以及行為改變。改變生活方式和行為干預是所有減肥計劃中極其重要的一部分。如果非藥物干預在特定的時間段內不能成功地使個體減去期望的體質量百分比，那么藥物治療將是一個值得推薦的選擇，并且根據包括成本在內的幾個因素進行選擇。當個體BMI≥30 kg∕m2或≥27 kg∕m2且存在合并疾病的情況時，需要進行藥物治療。司美格魯肽，作為一種僅需1周注射1次的減肥藥物，將可導致類似于減肥手術的減肥效果。與其他GLP-1RA 相似，司美格魯肽最常見的不良反應也是胃腸道反應。總體而言，除去費用相關的問題，司美格魯肽是一種很有前途的減肥藥。

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