NT-proBNP在心血管系統疾病中的應用進展

羅威 張原琪（審校）

玉林市第二人民醫院檢驗科，玉林 537000

隨著我國工業化、城市化進程的加快及人口老齡化的發展，慢性非傳染性疾病尤其是心腦血管系統疾病已成為我國居民生命和健康的重大威脅［1］。心血管系統疾病具有高患病率、高致殘率和高病死率的特點，因其產生的疾病負擔正演變成為日益嚴重的社會問題。自1995年Hunt 在人類血漿中發現氨基末端B 型鈉尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）以來，其因具有半衰期長、穩定性好且無生物活性的特點［1-2］，在心血管系統疾病中的應用受到了廣泛的關注，尤其是在心力衰竭、冠心病、高血壓、糖尿病等疾病的診斷、危險分級及預后評估等方面發揮了重要作用。本文就NT-proBNP在以上疾病中的應用進展進行綜述如下。

NT-proBNP的概述

1988年Tetsuji Sudoh 等首次從豬腦中分離出一種有利鈉、利尿、擴張血管作用的多肽類物質，并將其命名為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）。BNP 的主要合成部位在左右心室，當心室壁壓力或容量負荷不斷增大時，心肌細胞BNP mRNA的表達將加快，翻譯成由134個氨基酸組成的前BNP 原（pre-proBNP）。pre-proBNP 在 酶的 活化 下切 除26 個氨基酸的信號化片段形成1800AA 的BNP 原（proBNP），proBNP 分泌進入血液中被分解為NT-proBNP 和BNP。NT-proBNP 不具有生物活性，BNP 因含有一個連接二硫半胱氨基酸的特異性17-氨基酸環，從而產生生物學活性［3］。當人體心血管系統發生病變時，NT-proBNP 濃度為BNP 的2～3 倍，半衰期也是BNP 的3～6 倍，且化學性質更為穩定，更具實用性。故NT-proBNP 較BNP 在心力衰竭、冠心病、高血壓、糖尿病等心血管系統疾病的診斷、病情變化及預后評估上用途更廣泛。

NT-proBNP與心血管系統疾病

1、NT-proBNP與心力衰竭

心力衰竭是各種心臟機構或功能性疾病導致的心室充盈、射血功能受損，心輸出量不能滿足機體代謝需要的臨床綜合征，是多種心血管疾病發展的終末階段［4］。我國25歲以上的心力衰竭患者高達1205萬人，每年新發297萬［5］，且隨著人口老齡化進程的加快，心力衰竭的發病率和患病率進一步升高，將給我國帶來巨大的經濟負擔和社會負擔。

NT-proBNP 是心力衰竭眾多生化指標中研究最為廣泛的，現有研究發現其與心室壁壓力和心臟負荷呈正相關，能在很大程度上反映心力衰竭的嚴重程度。此外，其對心力衰竭的診療及預后也有很大的參考價值。NT-proBNP 是中國心力衰竭指南推薦的經典鑒別診斷標志物［6］。對于高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖、有心肌病家族史的高危人群，進行NT-proBNP 篩查及干預，可以很大程度上預防或延緩心力衰竭病程。2016年歐洲心臟醫學會（European Society of Cardiology，ESC）在急慢性心力衰竭診斷和治療指南中指出，非急性情況下NT-proBNP 的正常上限為125 ng∕L，急性情 況 下 臨 界 值 為300 ng∕L［7］。目 前NT-proBNP 診 斷 心力衰竭容易受年齡、體質量指數、腎功能及藥物的影響，在臨床診斷中對于不同情境，其界值有所調整。一項國際合作（international co-operation，ICON）研究以NT-proBNP＞450 ng∕L、＞900 ng∕L 及＞1800 ng∕L，分別作為年齡在≤50歲、＞50～75歲及＞75歲患者的臨界值［8］；此外對于腎小球濾過率＜60 ml∕min 的腎功能不全者，界值定為＞1200 ng∕L［9］。此外，國外一項研究指出NT-proBNP 診斷心力衰竭的能力隨著年齡的增加及腎功能的下降其診斷能力將顯著下降，對于腎小球濾過率＜45 ml∕min 的70歲以上的患者NT-proBNP的診斷價值仍不確定［10］。為提高慢性充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的診斷率，呂海珍等［11］研究聯合檢測了血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血清可溶性基質裂解素2（soluble suppression of tumorigenicity2，sST2）、NT-proBNP 對其進行評估，結果證實3 項指標聯合檢測的受試者工作特征曲線下 面 積0.912［95% 置 信 區 間（CI）0.851～0.949］高 于NT-proBNP 單獨檢測［0.876（95%CI0.822～0.926）］，有效提高了CHF診斷效果。

臨床中常以左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）及 紐 約 心 功 能 分 級（New York Heart Association，NYHA）作為心力衰竭危險分級的重要指標，而近年研究發現NT-proBNP 與LVEF、NYHA 的相關性，可有效判斷心力衰竭的嚴重程度及預后［12］。在一項納入830 例慢性心力衰竭患者的回顧性研究中，發現治療前NT-proBNP 與NYHA 心功能評級呈顯著正相關（r=1.000，P＜0.001）；進一步分析心功能不同分級受試者工作特征曲線，可分別以318、627、2007 ng∕L 作為NT-proBNP 區分I級∕（Ⅱ級+Ⅲ級+Ⅳ級）、（I 級+Ⅱ級）∕（Ⅲ級+Ⅳ級）、（I 級+I 級+Ⅲ級）∕Ⅳ級的臨界值；此外，研究還發現NT-proBNP 與心力衰竭6 個月及1年后的終點事件呈正相關（r=0.538，P=0.003；r=0.622，P＜0.01），說明NT-proBNP 對心力衰竭患者病情的評估及終點事件的預測有較高的臨床價值。在另外一項探究NT-proBNP、LVEF 在年齡≥65歲的老年CHF 患者的應用價值研究中，發現患者的NT-proBNP 水平高于正常人（P＜0.05），隨NYHA 分級加重，患者NT-proBNP 水平逐漸升高，LVEF 逐漸降低（均P＜0.05），且NT-proBNP 與LVEF表 現出顯 著 的負相 關（r=-0.894，P＜0.001），結果 提 示NT-proBNP 與LVEF 結合可能更有利于提高心力衰竭的診斷 準 確 性［13］。在 預 后 評 估 方 面，Salah 等［14］分 析 了NT-proBNP 在射血分數下降心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）及射血分數保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）中的利用價值，發現入院或出院時NT-proBNP 水平越低，HFrEF 及HFpEF 患者6 個月的全因病死率就越低。腎功能惡化被視為影響急性失償性心力衰竭患者終點事件的重要因素。然而，McCallum 等［15］研究分析了NT-proBNP、腎功能惡化對435例急性失償性心力衰竭患者死亡及再住院的影響，發現患者住院期間腎小球濾過率的急速下降與出院后2 個月內的死亡和再住院無關，而腎小球濾過率與NT-proBNP 變化存在相互作用，NT-proBNP 下降的同時，腎小球濾過率也下降，將很大程度降低發生不良終點事件的風險。

2、NT-proBNP與冠心病

冠心病全稱為冠狀動脈粥樣化性心臟病，世界衛生組織將其解釋為由于冠狀動脈功能性改變或者器質性病變，引起冠狀動脈血流和心肌需求之間的不平衡，從而導致患者心肌損害［16］。冠心病好發于40歲以上人群，60歲以上冠心病患者猝死率及急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）病死率顯著高于60歲以下的人群［17］。2017年，全球因冠心病死亡的人數已達892 萬，已成為全球死亡的首要原因［18］。

NT-proBNP 一直以來被作為心力衰竭危險分級和療效判斷的敏感指標。近年來研究發現，其水平與急性心肌缺血程度有一定相關性，可作為老年冠心病早期預測及病變程度評估的高效生物學指標。陸峰［19］發現，NT-proBNP 水平與冠心病患者冠脈病變嚴重程度、靜息狀態下的室壁運動障礙、陳舊性心肌梗死、AMI等密切相關。閆小菊等［20］納入109 例老年冠心病患者將其分為冠心病組（67 例）和非冠心病組（42 例），比較兩組患者NT-proBNP 水平的差異，結果發現冠心病組患者NT-proBNP 高于非冠心病組（P＜0.05），且NT-proBNP 水平與冠脈病變支數、冠脈狹窄率、SYNTAX 積分均呈正相關（均P＜0.05），進一步分析NT-proBNP 預測病發的受試者工作特征曲線，以695.26 ng∕L 為診斷界值，曲線下面積為0.942，且具有良好的靈敏度和特異度。楊艷等［21］研究比較了NT-proBNP、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、Hcy、D-二聚體（DD）和高敏C 反應蛋白（hs-CRP）在冠心病診斷中的應用價值，發現NT-proBNP臨界值為321.00 ng∕L 時，曲線下面積為0.961，顯著高于cTnI、Hcy、DD、hs-CRP 等其他指標，提示NT-proBNP 對冠心病具有重要的診斷價值。歐陽巍立等［22］比較了急性ST段抬高型心肌梗死患者、急性非ST 段抬高型心肌梗死患者與造影陰性患者之間的NT-proBNP 水平及Gensini 評分結果，發現發生AMI 的患者NT-proBNP 水平高于陰性對照患者，且其水平與Gensini 評分總分呈正相關，提示NT-proBNP 可能與AMI患者的冠脈病變嚴重程度有顯著相關性。

在預測冠心病不良事件方面，NT-proBNP 被公認是其重要的預測因子，然而對于冠心病患者僅考慮應用單一指標對風險進行評估仍存在爭議，故目前研究多傾向于應用多項指標聯合預測。Lindholm 等［23］對13164 例穩定型冠心病患者預后因素進行了前瞻性隨機隊列研究并進行了外部驗證，結果發現NT-proBNP、高敏心肌肌鈣蛋白T（hs-cTnT）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是預測冠心病不良事件的3 個重要生物學指標。由年齡（A）、生物標志物（B）［包括NT-proBNP、hs-cTnT、LDL-C］及臨床變量（C）［含吸煙、糖尿病、外周動脈疾病］組成的ABC-冠心病模型對心血管疾病導致的死亡預測有良好的區分能力。Tomasdottir等［24］運用Cox 模型評估了冠心病患者常見臨床因素及生物指標與心房顫動、心力衰竭等事件的相關性，結果發現NT-proBNP 水平高、年齡偏大、體質量指數高、男性、體力活動減少均是患者發生心房顫動、心力衰竭風險增加的獨立影響因素。此外，Bai等［25］納入1113例冠心病患者，對其發生不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的因素進行研究，發現NT-proBNP、血清可溶性ST2（sST2）都是MACE 的重要預測因子，且結合兩種生物標志物的模型具有更好的整體擬合度。

3、NT-proBNP與高血壓

以腦卒中和缺血性心臟病為主的心血管疾病是中國人群死亡的第1 位原因，心血管疾病的預防是改善國民健康的重要公共衛生策略［26］。在我國心血管病發病和死亡的患者中，高血壓的人數最多，因此高血壓的防治是我國心血管病防治策略的重中之重。血壓水平、血糖、血脂、微量尿蛋白、肌酐水平等是高血壓危險分層的重要評價指標［27］。心臟作為原發性高血壓重要的靶器官損害之一，長期后循環高血壓可導致左心室肥厚，心肌重構，最后易出現心力衰竭，故以左室肥厚為代表的靶器官損害也是高血壓危險分層的另一重要評價指標。熊興華和章興智［28］研究了尿酸（UA）、NT-proBNP 與原發性高血壓左心室肥厚的相關性，結果證實兩者是高血壓患者左室肥厚的危險因素。另外一項前瞻性研究納入了100 例原發性高血壓患者，按高血壓危險分層分為極高危組（21 例）、高危組（24 例）、中危組（37 例）、低危組（28 例），比較各組患者NT-proBNP 及LVEF水平，結果各組間2 項指標比較，差異均有計學意義（均P＜0.01），且NT-proBNP 水平隨級層升高而升高，與高血壓嚴重程度呈正相關［29］。此外，洪冰和林祥燦［30］也報道高血壓合并心功能不全不同分級，NT-proBNP 水平的不同變化，提示不同高血壓分級患者NT-proBNP水平高于健康人群。圍產期心肌病（peripartum cardiomyopathy，PPCM）是一種特發性心肌病，是繼發于妊娠末期或分娩數月后左心室收縮功能障礙的心力衰竭。在多項研究中證實妊娠期高血壓是PPCM 的危險因素，因此，對孕產婦進行心臟安全性評估極大保障了孕產婦的孕期安全［31-33］。鄧勇鋼等［34］研究了NT-proBNP、內皮素-1（ET-1）、一氧化碳（NO）對妊娠期高血壓患者病情的預判價值，發現NT-proBNP 指標水平與二尖瓣舒張早期血流速度峰值與二尖瓣環舒張早期運動速度峰值的比值（E∕Ea）、雙腎動脈、段動脈、葉間動脈的搏動指數（PI）、阻力指數（RI）、收縮∕舒張期速度比（S∕D）呈正相關，與二尖瓣舒張晚期充盈速度比值（E∕A）、舒張末期流速（EDV）呈負相關。NT-proBNP 已被公認是評估心臟功能的主要生物標志物，且腎臟是其代謝的唯一途徑，腎功能損傷嚴重的患者對血清NT-proBNP 的清除能力也較差，提示NT-proBNP 水平可反映妊娠期高血壓孕產婦的心臟及腎臟損傷程度，對孕產婦的病情預判有重要臨床應用價值。胡仲任等［35］進一步討論了NT-proBNP對妊娠期高血壓孕產婦早期腎損傷的最佳截斷值為122.62 μg∕L，模型具有良好的靈敏度和特異度。此外，對于高血壓引發的腦出血，有學者試圖應用NT-proBNP 及Ca2+水平對其病情進行評估，結果顯示患者血清NT-proBNP 越高、Ca2+水平越低，病情更加嚴重［36］。

4、NT-proBNP與糖尿病

現今我國糖尿病患者的數量位居世界第1 位［37］。我國18歲及以上的成年人中，約有1.139 億糖尿病患者及4.934 億糖尿病前期人群。2002年廣西糖尿病流行病學調查顯示，當年全區的糖尿病患病率為4.23%［38］。隨著人們生活水平的提高和飲食習慣的改變，糖尿病的人數正逐年上漲，這對國家醫療策略的部署提出更高的挑戰。當前NT-proBNP 在糖尿病的應用主要集中于對各種合并癥、并發癥的病情預判作用，包括合并慢性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病腎病等，且多聯合其他指標進行評估。何瑜媛等［39］研究納入了180例慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者，依據糖化血紅蛋白（HbA1C）濃度從低到高分為A、B、C、D 4 組，檢測各組HbA1C 及NT-proBNP 水平并進行Pearson 相關分析，結果發現各組間NT-proBNP 差異有統計學意義（均P＜0.001），且與同時間的HbA1C呈正相關，提示NT-proBNP與HbA1C 聯合檢測可能對慢性心力衰竭合并2 型糖尿病患者的病情評估具有重要意義。梁國欽等［40］納入78 例AMI 合并2型糖尿病患者為研究組，選同期就診的未合并2型糖尿病的AMI 患者78 例為對照組，比較兩組患者NT-proBNP、長正五聚蛋白3（PT3X）水平及MACE 的發生情況，結果研究組2項生物血指標和MACE發生率均顯著高于對照組（均P＜0.05），表明AMI 患者合并2 型糖尿病可能存在更強烈的心肌損害，監測患者的NT-proBNP 水平有利于評估其病情及預后。NT-proBNP 在糖尿病腎病的應用上常聯合血清Hcy、胱抑素（CysC）對糖尿病腎病進展進行判斷。

小結

雖然當前對于NT-proBNP在心血管系統疾病中的應用研究不斷深入，取得了一定成果，但其在臨床中的作用仍有諸多不確定。綜上所述，相比其他心血管疾病，NT-proBNP在心力衰竭中的研究最廣泛，但受到年齡、腎功能的影響，目前并沒有作為特異性的診斷工具，此外NT-proBNP 在冠心病、高血壓、糖尿病的病情預判及預后評估上，聯合檢測的指標參差不齊，仍需大量的研究數據不斷補充。