基于中國醫院藥物警戒系統對某院256例中藥制劑不良反應的分析

孫清海，王振華*，秦英，李效堯，李寧

基于中國醫院藥物警戒系統對某院256例中藥制劑不良反應的分析

孫清海1，王振華1*，秦英2，李效堯1，李寧1

1.濰坊市中醫院，山東 濰坊 261041；2.濰坊市知識產權保護中心，山東 濰坊 261061

通過中國醫院藥物警戒系統（CHPS）挖掘分析醫院中藥制劑藥物不良反應（ADR）發生的一般規律及特點，協助臨床規范合理使用中藥制劑并做好ADR的防范應對。通過CHPS對醫院2017年4月－2021年4月的256例中藥制劑ADR報告進行挖掘和分析。醫院中藥制劑發生ADR的人群以老年患者居多（146例，占57.0%）；ADR上報的主要職業群體是臨床藥師（206例，占80.5%）；靜脈滴注是發生ADR的主要給藥方式（217例，占84.8%）；用藥后24 h內是ADR發生的高敏時間段（137例，占53.5%）；涉及原患疾病主要是中樞神經系統疾病（33.6%）、呼吸系統疾病（25.0%）、惡性腫瘤（12.1%）；ADR累及器官/系統前3位是皮膚及其附件損害、全身性損害、呼吸系統損害。中藥制劑發生ADR涉及多方面因素，需引起臨床醫師和藥品監管部門的高度重視，既要嚴格規范臨床診療行為，促進臨床中藥制劑的安全合理使用，又需加強對中藥制劑ADR監測的政策研究，最大限度降低中藥制劑發生ADR的風險。

中藥制劑；藥物不良反應；中國醫院藥物警戒系統；用藥安全；分析

中醫藥是我國傳統文化的瑰寶，是勞動人民在長期與自然災害和疾病作斗爭中反復實踐的經驗總結，為中華民族的興旺昌盛和人民群眾的生命健康作出了巨大的貢獻。然而近年來關于中藥制劑不良反應的文獻報道愈發屢見不鮮，因其成分的復雜性和藥物成分相互作用的不可預測性給中藥制劑毒性研究帶來了巨大挑戰[1]。由此對中藥制劑安全性的擔憂與懷疑，嚴重影響中醫藥健康發展。為提升醫療機構中藥制劑藥物不良反應（ADR）監測能力，由國家藥品不良反應監測中心主持設計開發中國醫院藥物警戒系統（Chinese Hospital Pharmacovigilance System，CHPS），是輔助監測哨點聯盟單位（醫療機構）基于醫院信息系統（HIS）數據進行ADR主動監測的平臺，主要致力于藥品不良反應主動監測模式探索、重點監測項目實施及上市后安全性再評價等研究。本研究通過CHPS監測收集2017年4月－2021年4月濰坊市中醫院上報的中藥制劑不良反應并進行分析，以期引起醫護人員及藥品監管部門的重視，為臨床安全合理使用中藥制劑，有效規避潛在的藥物傷害提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2017年4月－2021年4月濰坊市中醫院通過CHPS共收到由醫師、護理人員、臨床藥師報告的中藥制劑ADR病例報告256份，上述資料報表均已經濰坊市中醫院藥品不良反應監測哨點專家組通過審核評價一致后，上報國家藥品不良反應監測中心。

1.2 中藥制劑說明

中藥制劑是以中醫藥理論基礎為指導，在繼承傳統的中藥制劑如固體（丸劑、散劑、丹劑、錠劑等）、半固體（膏滋、膏藥等）和液體（湯劑等）劑型基礎上，結合現代制劑工藝所生產的片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑等劑型。

1.3 分析方法

將收集的報表資料分別按照患者性別與年齡、ADR上報群體職業、給藥方式、用藥后不良反應發生時間、患者原患疾病情況、ADR累及器官/系統及主要臨床表現等，通過Excel 2013進行統計和分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

256例ADR報告中，男性109例，女性147例，男女比例為1∶1.35；整體年齡段分布為5～86歲，≥61歲的患者共146例，占57.0%，包括男性54例，女性92例。見表1。

表1 256例ADR報告患者年齡段性別分布（例）

2.2 上報群體職業

256例ADR報告上報群體中，臨床藥師上報例數最多，共206例（80.5%），其次是醫師（14.4%）和護理人員（5.1%）。見表2。

表2 256例ADR報告上報人員職業

2.3 給藥方式

256例ADR報告病例中，靜脈給藥方式共217例，占84.8%，居首位；其次為口服給藥和經皮膚給藥，分別占13.3%和1.9%。見表3。

2.4 用藥后不良反應發生時間

256例ADR報告病例中，用藥后0.5 h內出現不良反應41例，占16.0%；用藥后0.5～1 h發生不良反應28例，占10.9%；用藥后≥1～24 h發生不良反應68例，占26.6%；用藥≥1 d出現不良反應共計119例，占46.5%。見表4。

表3 256例ADR報告給藥方式

表4 256例ADR報告發生不良反應時間

2.5 原患疾病

將256例ADR報告患者的原患疾病情況按照國際疾病分類（ICD-10）應用指導手冊[2]進行分類統計，主要有中樞神經系統疾病86例（33.6%）、呼吸系統疾病64例（25.0%）、白血病等惡性腫瘤31例（12.1%）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等心血管系統疾病26例（10.2%）。詳見表5。

表5 256例ADR報告原患疾病分布

注：*指使用中藥制劑治療所對應疾病的臨床診斷適應癥

2.6 累及器官/系統及主要臨床表現

參照《WHO藥品不良反應術語集》[3]對256例中藥制劑ADR報告累及器官/系統及主要臨床表現進行分類。其中皮膚及其附件損害居首位，占30.9%，表現為瘙癢、斑丘疹、皮疹、周身皮膚花斑等；其次為全身性損害，占22.2%，主要表現為寒戰、發熱、抽搐、肢體感覺異常、全身無力；第三為呼吸系統損害，占13.3%，主要表現為胸悶、呼吸衰竭、喉頭水腫、咽喉部異物感等。詳見表6。

表6 256例ADR報告累及器官/系統及主要臨床表現

3 討論

3.1 患者年齡與中藥制劑不良反應關系

256例使用中藥制劑所致ADR患者中，男性少于女性，女性發生ADR的比例較高，與杜海濤等[4]報告結果一致。從年齡分布看，醫院中藥制劑ADR的發生無明顯年齡段差異，對患者年齡統計，最小5歲，最大86歲，其中5～35歲年齡組37例（占14.5%），36～60歲年齡組73例（28.5%），≥60歲患者146例（57.0%）。通過對比年齡分組發現：⑴青壯年對藥物的耐受性較老年患者好，隨著年齡增長，人體會出現不同程度的臟器功能衰退，從而使藥物在體內代謝的個體差異性變大，機體對藥物的敏感性增加，藥效與毒性閾值變小，更容易導致藥物在體內蓄積中毒；⑵老年人生理功能逐漸減退，尤其是肝臟解毒能力下降和腎血流量降低，導致藥物代謝和排泄的能力和速度逐漸減慢，ADR發生率隨之上升。以腎血流量為例，65歲老年人僅為青年人的40%～50%[5]，因此在給老年人應用中藥制劑尤其是中藥注射劑時，更應該警惕可能發生ADR的問題。

3.2 中藥制劑不良反應報告來源分析

在收集的256例ADR報告中，臨床藥師共上報206例（80.5%），其他醫務人員的上報比例未超過20%，這表明醫院依托CHPS進行ADR上報工作的主體是臨床藥師。究其原因為：⑴醫院積極推行臨床藥師工作制度，堅持以患者安全合理用藥為導向，臨床藥師參與醫學查房和獨立藥學查房，協同臨床醫師為患者設計制定安全合理的用藥方案，并加強用藥后監測，對藥物治療過程中出現的不良反應及時干預并上報，極大提升了不良反應的發現率和上報率；⑵部分臨床醫生和護理人員對ADR的認知存在片面性，對ADR上報的意識不足，作為安全用藥的守護者，臨床藥師應在全院范圍內加大對ADR監測意義和上報流程的宣傳和培訓，同時對大眾做好ADR科普知識宣教，積極配合臨床醫護人員做好ADR的收集、處置和規范上報，以提高臨床療效和用藥安全，減少ADR的發生。

3.3 不同給藥方式與中藥制劑不良反應關系

在256例ADR報告中，靜脈給藥方式發生ADR最高，達217例（84.8%），靜脈給藥發生不良反應的風險不容忽視，而口服和外用給藥方式ADR發生率之和僅為15.2%，靜脈給藥是導致中藥制劑不良反應發生的最主要因素[6]。中藥注射劑臨床應用廣泛，療效評價不一，由于其組成成分比較復雜、制備工藝水平參差不齊、藥物貯存不當、臨床使用缺乏辨證論治、臨床療效缺乏一致性評價等問題[7]，導致臨床使用時發生不良反應的現象屢見不鮮，也引起了藥品監督管理部門的重視，并針對不同的高風險品種展開了集中監測及安全性再評價工作[8-9]。因此，建議在臨床選擇靜脈中藥制劑時，一定嚴格把握用藥指征，在用藥過程中及用藥后密切觀察患者用藥反應，如有異常，立即采取相應處置措施。

3.4 用藥后不良反應發生時間分析

256例中藥制劑ADR報告中，在用藥后24 h內發生不良反應的病例共137例，占53.5%，主要為靜脈給藥方式，說明ADR的發生以速發型變態反應為主[10]。有文獻報道，靜脈用中藥制劑所致過敏反應主要包括Ⅰ型速發型過敏反應和類過敏反應，發生于首次用藥后30 min內，約占3/4，而類過敏反應發生率可達近80%[11]。上述兩種類型過敏反應起病迅速，快者用藥后5 min內即可發生，可無抗原接觸致敏史，不需要抗體或致敏淋巴細胞介導[12]。鑒于此，臨床醫護人員應加強防范意識，將患者輸液后30 min內作為高頻監測時段，并做好搶救藥品和設施的準備，一旦出現異常，立即停藥評估，并積極做好救治工作。

3.5 原患疾病與中藥制劑不良反應關系

256例中藥制劑ADR患者中，原患疾病涉及腦梗死、創傷性蛛網膜下腔出血、腦動脈供血不足、腦出血、短暫性腦缺血發作、腦血栓后遺癥等中樞神經系統疾病86例，肺部感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管哮喘、慢性喘息性支氣管炎、肺氣腫等呼吸系統疾病64例，急性非淋巴細胞性白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤疾患31例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓等心血管系統疾病26例，系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等免疫系統疾病21例，慢性乙型肝炎、肝硬化、消化道潰瘍等消化系統疾病13例。原患疾病存在明顯的年齡相關性，尤以老年性疾病治療用藥占比較多。

老年人生理功能減退，伴發2種及以上疾病者較多，中醫藥以整體辨證施治為基礎，故應用中藥制劑也相對較多，從而導致ADR發生率相對較高。另外，隨著生活環境的改變及物質生活條件的提升，住院患者心腦血管疾病和肺部疾病的患者占比相對較高，使用中藥制劑多為活血化瘀的輔助性用藥，如疏血通注射液、舒血寧注射液、紅花黃色素氯化鈉注射液等[13-14]，不僅臨床治療作用與療效尚不明確，而且會增加患者的診療成本，甚至會因為不良反應信息項的不完善和不確定性而增加了不良反應發生的風險。因此，今后醫院將加大對臨床輔助用藥的監管力度，規范中藥制劑的合理使用，在一定程度上可以減少ADR的發生。

3.6 主要累及器官/系統及表現

256例ADR報告中，中藥制劑對人體系統或器官的損傷并非局限的，甚至全身均可出現損害，其中以皮膚及其附件損害的發生率最高，為79例（30.9%），與文獻報道[15]基本一致。其次為全身性損害、呼吸系統損害及心血管系統損害，分別為57例（22.2%）、34例（13.3%）及21例（8.2%）。分析原因為發生于皮膚黏膜表面的不適癥狀或體征容易感知、觀察和診斷，而其他器官/系統造成的損害，如對血壓、造血系統的影響，除非出現嚴重不適，往往容易忽略，從而造成此類型ADR上報率較低[16]。雖然全身性、呼吸系統、心血管系統等損害發生比例相對較低，但是一旦發生ADR，對機體的影響和傷害程度較大且嚴重，因此不可輕視。

4 小結

綜上所述，中藥制劑臨床應用時要根據患者的病機病情及中藥的藥性特點辨證施治[17]；同時，要嚴格按照藥品說明書規定的用法用量，采取合適的用藥方式，重視中藥制劑特別是中藥注射劑ADR監測工作，可充分依托CHPS的監測特點和優勢，開展主動監測，加大中藥制劑風險信號的挖掘；在使用中藥注射劑時更應謹慎，盡量采用單一通路用藥，避免與其他藥物配伍使用[18]；做好患者過敏史采集，在用藥前應詳細詢問患者既往有無過敏史，對嬰幼兒、孕產婦、老年人及有肝腎功能障礙和過敏性體質的患者應慎重用藥，并在用藥過程中密切監測，一旦發生ADR立即處置并及時上報。

建議醫療機構加強對臨床醫生中醫基礎理論知識的培訓，同時應積極引導公眾摒棄中藥制劑“無毒副作用”的錯誤觀念，正確對待和規范使用中藥制劑尤其是中藥注射劑[19]。同時，醫務人員尤其是臨床藥師，作為安全用藥的守護者，既要做好合理用藥指導，又要積極配合藥品監管部門做好不良反應的監測及上報工作，依托CHPS加強監測，在保證治療效果的前提下最大程度地確保公眾用藥安全。

[1] Gao Y, Liang A H, Fan X H, et al. Safety research in traditional Chinese medicine: methods, applications, and outlook[J]. Engineering,2019,5(1):165-178.

[2] 衛生部衛生統計信息中心,協和醫院世界衛生組織疾病分類合作中心.國際疾病分類(ICD-10)應用指導手冊[M].北京:中國協和醫科大學出版社,2001.

[3] 世界衛生組織.WHO藥品不良反應術語集[M].北京:中國醫藥科技出版社,2003:3-49.

[4] 杜海濤,司延斌,莊潔,等.我院125例中成藥不良反應報告分析[J].中國中醫藥信息雜志,2013,20(10):96-98.

[5] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學[M].17版.北京:人民衛生出版社,2011:16-21.

[6] 王平,宏偉.中藥注射劑不良反應2575例分析[J].中國基層醫藥,2020,27(14):1737-1740.

[7] 任曉蕾,詹軼秋,張春燕,等.120例中藥注射劑致藥品不良反應報告分析[J].中國醫院用藥評價與分析,2022,22(1):122-124,128.

[8] 李晴,李蓓蓓,鄭文科,等.基于296200例的中藥注射劑臨床安全性集中監測研究的系統評價[J].中國循證醫學雜志,2019,19(1):28-35.

[9] 梁雁,魯云蘭.159例中藥注射劑不良反應分析[J].中國藥物警戒,2008(5):298-303.

[10] 李黎明,李文武.中藥制劑致613例嚴重不良反應報告分析[J].中國藥房,2014,25(27):2572-2574.

[11] 張明,楊星辰,金麗,等.122例中藥制劑所致ADR特點及其影響因素[J].中成藥,2021,43(8):2268-2271.

[12] 梁愛華,易艷,張宇實,等.中藥注射劑的類過敏反應及其風險防控[J].中國藥學雜志,2015,50(15):1301.

[13] 王聰,胡春偉,崔春婷.老年患者使用中藥注射劑的不良反應分析[J].河南醫學研究,2021,30(14):2621-2623.

[14] 劉喬明.治療心腦血管疾病類中藥注射液的不良反應分析及對策[J].中國處方藥,2018,16(10):54-55.

[15] 韓姍姍,程慧平,安繼紅,等.基于中國醫院藥物警戒系統對某院418例藥品不良反應的分析[J].中國合理用藥探索,2021,18(11):18-21.

[16] 李田軍.中藥注射劑不良反應報告分析與危險因素評估[J].安徽醫藥,2018,22(11):2251-2254.

[17] 國家中醫藥管理局.關于印發中成藥臨床應用指導原則的通知:國中醫藥醫政發〔2010〕30號[EB/OL].(2010-06-30)[2021-03-10].http://yzs.satcm.gov.cn/gongzuodongtai/2018-03-24/3071.html.

[18] 畢鳳蘭,張力.中藥注射劑安全性問題探討[J].中國藥物警戒,2012,9(2):89-92.

[19] 呂亞青.中藥注射劑不良反應統計分析[J].中國社區醫師,2018,34(4):5-6.

Analysis on 256 Cases of Adverse Reactions of TCM Preparations in a Hospital Based on China Hospital Pharmacovigilance System

SUN Qing-hai1, WANG Zhen-hua1*, QIN Ying2, LI Xiao-yao1, LI Ning1

(1. Weifang Traditional Chinese Medicine Hospital, Weifang 261041, China; 2. Weifang Intellectual Property Protection Center, Weifang 261061, China)

To excavate and analyze the general rules and characteristics of adverse drug reactions (ADR) of TCM preparations in hospitals through CHPS; To assist the rational use of TCM preparations in a standardized way and to take precautions against ADR.Totally 256 ADR reports associated with TCM preparations collected by the hospital from April 2017 to April 2021 were analyzed and excavated by statistical method.The incidence of ADR was the highest in the elderly patients (146 cases, 57.0%); the main group reporting ADR was clinical pharmacists (206 cases, 80.5%); TCM injection was the main form of ADR (217 cases, 84.8%); the high sensitive area of adverse reactions occurred within 24 hours after medication (137 cases, 53.5%); the primary diseases involved were central nervous system diseases (33.6%), respiratory system diseases (25.0%) and malignant tumors (12.1%); the top three adverse reactions involving organs/systems were skin and its accessories damage, systemic damage and respiratory system damage.The occurrence of ADR of TCM preparations involves many factors, which should be paid great attention by clinicians and drug regulatory authorities. They should not only strictly standardize clinical diagnosis and treatment to promote the safe and rational use of clinical TCM preparations, but also strengthen the ADR monitoring of TCM and policy research to minimize the risk of ADR in TCM preparations.

TCM preparation; adverse drug reaction (ADR); Chinese Hospital Pharmacovigilance System(CHPS); medication safety; analysis

R286

A

2095-5707(2022)06-0036-05

10.3969/j.issn.2095-5707.2022.06.006

孫清海,王振華,秦英,等.基于中國醫院藥物警戒系統對某院256例中藥制劑不良反應的分析[J].中國中醫藥圖書情報雜志,2022,46(6):36-40.

中國毒理學會臨床毒理專項（CST2019CT307）；山東省藥品化妝品哨點課題（藥械化-2020-SDADRKY04）；濰坊市衛生健康委員會中醫藥科研項目（2020-4-109、WFZYY2022-2-005）

孫清海，E-mail: sunqinghai01@163.com

王振華，E-mail: wzh6606@126.com

（2022-06-15）

（修回日期：2022-07-20；編輯：魏民）