多發性骨髓瘤的新型非免疫療法：以Melflufen、Venetoclax、Selinexor為例

徐孫秋，張家元，楊歡，馬春蓉*

（1.南充市中心醫院血液科,四川 南充 637000; 2.達州市中心醫院血液科,四川 達州 635000; 3.南充市嘉陵區人民醫院內一科,四川 南充 637000）

0 引言

多發性骨髓瘤是第二常見的血液惡性腫瘤，由于其異質性，患者的臨床表現、細胞遺傳學和對治療的反應各不相同。盡管隨著蛋白酶體抑制劑（PIs）、免疫調節劑(IMiDs)、單克隆抗體(MoAb)及自體造血干細胞的運用，患者的生存率有所改善，但多數患者仍然經歷了不同程度的復發[1]，因此，該病仍不可治愈。近年來新型免疫療法的出現為患者提供了新的機會，然而基于Melflufen、Venetoclax、Selinexor具有新作用機制的非免疫療法在MM患者中也取得了不錯的療效，因此我們就這三種藥物在MM中所做的研究做一個簡單的綜述。

1 Melflufen

Melflufen是一種新開發的肽偶聯烷化劑，通過細胞內氨肽酶的作用，產生更親水的烷基化分子[2]。其通過抑制DNA交聯從而誘導細胞內不可逆的DNA損傷和細胞凋亡[3]，但不同的是，Melflufen的細胞毒性可以不依賴P53的活性，無論細胞內P53狀態如何，Melflufen都可以誘導MM細胞凋亡，從而克服P53缺陷引起的美法侖耐藥[4]。此外，研究發現Melflufen與硼替佐米、來那度胺、地塞米松的聯合使用表現出協同抗MM活性的作用[5,6]。因此關于Melflufen在MM患者中的研究也正有條不紊的進行中。

1.1 Melflufen聯合地塞米松

HORIZON (NCT02963493)是一項單臂、多中心的2期臨床研究，主要評估Melflufen聯合地塞米松對復發難治MM(RRMM)的客觀緩解率(ORR)[7]。共157名患者接受治療，中位隨訪時間14個月，ORR為29%，中位無疾病進展期(mPFS)4.2個月，中位生存期(mOS)11.6個月。有趣的是，Melflufen聯合地塞米松在具有高危細胞遺傳學的RRMM中也觀察到了有效性，其ORR 為26%。

1.2 Melflufen+地塞米松+達雷妥尤單抗/硼替佐米

Ⅰ/Ⅱ期ANCHOR旨在研究Melflufen和地塞米松聯合達雷妥尤單抗或硼替佐米在RRMM患者中的安全性及有效性[8]，在達雷妥尤單抗組，中位隨訪時間11.9個月，mPFS 11.5個月，ORR為 70%，而在硼替佐米組，ORR 為60%，mPFS在分析結果時尚未達到(NR)。另外正在進行的一項隨機的，多中心的3期臨床試驗OCEAN研究(NCT03151811)將評估Melflufen、泊馬度胺分別聯合地塞米松在至少使用過2-4線治療的RRMM患者中的有效性，該研究的主要終點PFS。盡管這項研究還沒有結束，但初步的研究結果顯示Melflufen聯合地塞米松的治療效果并不亞于泊馬度胺聯合地塞米松(P=0.0640)， Melflufen組的ORR為32%，而泊馬度胺組的ORR為26%[9]。

2 Venetoclax

V en etoclax是一種高度選擇性的口服BCL-2抑制劑，能夠拮抗BCL-2蛋白，從而誘導腫瘤細胞凋亡[10]。BCL-2在多種血液惡性腫瘤中高表達，包括急性白血病、非霍奇金淋巴瘤[11]。在 MM 中，大約20%的患者中存在t(11，14)和BCL-2蛋白的高表達[12]，Venetoclax不僅可以促進MM細胞的凋亡，聯合地塞米松還可以增加MM細胞對Venetoclax的敏感性[13]，鑒于Venetoclax在MM中潛在的抗骨髓瘤效應，使得Venetoclax成為治療MM的一個有利靶點。

2.1 Venetoclax單一藥物研究

I期臨床研究(NCT01794520)評估了Venetoclax單一療法在RRMM患者中的安全性[13]。近乎60%的患者對硼替佐米和來那度胺耐藥，使用Venetoclax后ORR21%，15%患者達到了非常好的部分緩解(VGPR)。值得注意的是，在t(11，14)亞組中患者也取得了不錯的療效，其ORR為40%，VGPR為 27%。

2.2 Venetoclax+硼替佐米+地塞米松

B E L L I N I Ⅲ期臨床研究評估了Venetoclax、安慰劑分別與硼替佐米及地塞米松在291名 RRMM患者中的療效[15]，這些患者先前至少接受了1-3線藥物的治療，13%患者檢測到t(11，14)，結果發現與安慰劑相比，Venetoclax組ORR較高(82% vs68%)，mPFS也顯著延長(22.4月vs11.5月)，而VGPR 分別是59%和36%(Venetoclax組vs安慰劑組)。另外，研究發現在t(11，14)亞組中患者ORR分別是90%與47%(Venetoclax組vs安慰劑組)，體現出了Venetoclax在t(11，14)亞組中治療的優越性。盡管Venetoclax在RRMM患者中取得了令人鼓舞的結果，但不幸的是Venetoclax組感染率及死亡率更高，提示在考慮使用Venetoclax時應注意對患者的選擇。

2.3 Venetoclax+達雷妥尤單抗+地塞米松

一項Ⅰ/Ⅱ期非隨機、多中心臨床試驗(NCT03314181) 對Venetoclax與達雷妥尤單抗、地塞米松聯合與不聯合硼替佐米(VenDd +/-V)在 RRMM 患者中的治療進行了研究[16]。該試驗主要分為兩個部分：第一部分評估VenDd在t(11，14)RRMM患者中的效果，在第二部分，無論t(11，14)狀態如何，評估VenDVd對既往接受過1-3線治療RRMM患者中的有效率，結果顯示：VenDd組、VenDVd組中位隨訪時間10個月和9個月，兩組ORR均較高，分別為96%和92%，達到VGPR分別是96%和79%，而兩組mPFS和mDOS均未達到。

3 Selinexor

Selinexor作為目前最有前景的一種XPO1抑制劑，受到了大家廣泛的關注。早在2021年中國國家藥品監督管理局就批準了Selinexor在RRMM中的使用，這就意味著眾多的患者將會擁有對抗MM的新武器。

XPO1是一種與核輸出信號相互作用并介導蛋白質向細胞質輸出的蛋白質，而這種細胞核-質轉運的異常調節與癌癥的發展有關[17]。已有研究發現XPO1不僅在多種惡性腫瘤中高表達，也與腫瘤預后不良有關[17]。基因表達分析表明，與健康受試者、意義未明的單克隆丙種球蛋白、冒煙型骨髓瘤患者相比，MM患者的XPO1表達水平更高[18]，其過表達不僅與MM患者的PFS、OS縮短有關[19]，還與硼替佐米耐藥有關[20]。值得注意的是，XPO1抑制劑不僅與糖皮質激素、化療結合能夠協同增強抗MM活性[21]，同時selinexor似乎也能夠減少對MM細胞存活至關重要的細胞因子的微環境，如 IL-6、IL-10和VEGF[22]。

3.1 Selinexor單一藥物治療

多中心Ⅰ期臨床試驗(NCT01607892)主要評估Selinexor在晚期血液系統惡性腫瘤中的安全性及有效性。22名嚴重預處理的MM患者和3名華氏巨球蛋白血癥患者接受了Selinexor單一藥物治療，59名MM患者接受了每周兩次45mg/m2劑量的Selinexor聯合地塞米松治療，其ORR為50%[23]。

3.2 Selinexor聯合其他藥物的治療

STOMP(NCT02343042)是一項Ⅰb/Ⅱ期多中心的大型臨床研究，該研究的主要目標是探索Selinexor聯合激素及其他藥物在RRMM患者中的安全性及有效性。研究主要分為幾個部分：1)Selinexor+地塞米松+來那度胺[23]：與既往使用過來那度胺的患者相比，初次使用來那度胺的患者總體有效率較高(ORR 92% vs13%)，中位隨訪期為7.8個月，尚未達到PFS， 提示在未使用來那度胺的情況下，聯合使用Selinexor可提高ORR；2) Selinexor+地塞米松+達雷妥尤單抗[25]：共入組34名患者，既往至少使用過3種及以上的治療方案，研究發現對初次使用達雷妥尤單抗的患者，其ORR 73%，mPFS為12.5月；3)Selinexor+地塞米松+硼替佐米[26]：共42名RRMM患者入組該研究，50%患者對PI耐藥，45%的患者對PI及IMiD均耐藥，治療方案總體ORR為63%，對硼替佐米耐藥和不耐藥的ORR分別為63%和84%，而不耐藥組患者的mPFS顯著延長(17.8月vs6.1月)。以上的研究結果均提示Selinexor的聯合療法也為MM 患者開辟了一條全新的治療途徑。

近幾年MM的治療取得了巨大的進展，尤其是免疫療法的出現，對于延長患者的生存期做出了巨大的貢獻。盡管如此，MM仍不可治愈。事實上，研究發現盡管早期免疫療法可能會使MM患者取得更加理想的效果，但患者仍會有復發的風險，若晚期復發時，再次使用免疫治療可能就不是最優治療。即便如此，諸如CAR-T的免疫治療仍然用于MM疾病進展中，所以RRMM患者的治療上仍然存在較大的挑戰。早在免疫療法出現之前，非免疫療法已經在骨髓瘤中體現出了活性，因此，非免疫藥物在MM的治療中仍占據舉足輕重的位置。

到目前為止，基于PIs和IMiDs的聯合使用仍然作為大部分MM患者的一線治療，并且這些藥物仍在繼續開發，然而繼續開發新型的PIs和IMiDs似乎并不是很理想的方法，比如新一代的蛋白酶體抑制劑oprozomib和 marizomib，與卡菲佐米、伊沙佐米相比，似乎并沒有帶來額外的益處。然而經過創新技術改良后的烷化劑，如Melflufen，利用親脂性不僅增加了藥物在骨髓瘤細胞中的濃度后，同時也限制了美法侖的毒性作用。

隨著對MM研究的深入，全新的靶向治療正在改寫 MM 的歷史。Selinexor作為首個上市的XPO1抑制劑，通過特異性抑制XPO1，可以減少核內腫瘤抑制蛋白輸出，從而達到抗腫瘤目的。Venetoclax作為一流的口服BCL-2抑制劑，可能會成為第一個生物標記物的驅動治療，因為它在 RRMM 患者中表現出有意義的臨床活性，尤其是在t(11，14)亞組中。

隨著新藥的不斷涌現，多發性骨髓瘤的治療進展迅速，無論是免疫治療還是非免疫治療，其多樣性對于MM患者的治療都是至關重要的，相信也會為 MM 治療帶來新的突破。