神經肽S在麻醉和鎮痛中的作用研究進展

趙冬冬（天津市靜海區醫院,天津 301600）

神經肽S（NPS）是一種內源性肽，在人類表達于中樞神經系統藍斑附近神經細胞[1]。NPS受體1（NPSR1）是G蛋白偶聯受體（GPCR），主要表達在支氣管上皮細胞和大腦皮層、丘腦核、下丘腦、下丘、杏仁核及免疫細胞[2]。NPSR1主要有兩個亞型，NPSR1-a和NPSR1-b，NPSR1-a編碼較短的異構體，其C端有29個殘基，而ANPSR1-b有一個30bp外顯子（E9b），編碼一個較大的蛋白，具有35個殘基糖基，NPSR1-a具有更強的信號轉導能力[3]。上述NPS受體調節多種生理過程，包括免疫功能、焦慮行為、學習和記憶、睡眠-覺醒節律、麻醉意識喪失及疼痛[4]。

神經肽S（NPS）及其同源受體代表了一個十分復雜的神經調節系統，具有獨特的生理作用。一方面，NPS增加清醒和覺醒[5]，另一方面，NPS通過急性減少恐懼反應和調節長期恐懼記憶，如減弱情境恐懼或增強恐懼消退，產生消除焦慮的效果[6]。腦內NPS的主要來源是腦干中產生NPS的神經元簇[7]。NPS與脊椎動物中高度保守的G蛋白偶聯受體結合，刺激細胞內Ca2+的動員以及蛋白激酶的激活[8]。在杏仁核內的突觸回路中，NPS導致興奮性遞質谷氨酸的釋放增加，尤其是在與GABA能中間神經元亞群的突觸接觸中，其濃度明顯升高[9]。人類NPS受體基因的多態性與睡眠行為的改變和恐慌障礙、麻醉后意識喪失及疼痛有關。

1 神經肽S與麻醉

1.1 NPS調節全身麻醉及可能分子機制 相關研究分析了注射中樞神經遞質NPS和NPS受體拮抗劑[D-Cys（tBu）]對全身麻醉時間的影響。研究靜脈給予大鼠[D-Cys（tBu）]NPS，神經肽S（從1nmol升至30nmol）能夠降低氯胺酮和異丙酚的麻醉持續時間，且反應曲線呈鐘形[10]。20nmol[D-Cys（tBu）]NPS靜脈給藥可拮抗NPS，并影響氯胺酮和異丙酚的持續時間。單獨使用[D-Cys（tBu）]NPS的靜脈給藥可延長氯胺酮和異丙酚的麻醉時間[11]。另一項研究調查了異丙酚和氯胺酮麻醉時，NPS對腦電圖的影響。在該研究中，異丙酚麻醉下NPS（1nmol或2nmol）降低了δ波和慢波（SWS）波幅[12]。同樣，NPS（1nmol或5nmol）也能降低氯胺酮誘導和慢波（SWS）波幅。給予大鼠異丙酚麻醉下，導致大腦δ區域（0.5-4hz）活動顯著增加，而θ區域（4.5-8.5Hz）和高頻（14.5-60Hz）活動下降，而在給予NPS的大鼠中，δ優勢活性持續時間縮短[13]。另一方面，服用氯胺酮的大鼠表現出δ和θ區域活動增加和高頻（14.5-60赫茲）活動下降。神經肽S在1nmol持續靜脈給藥下，可抑制氯胺酮誘導增加δ區域信號強度。它還增強了θ波活動的激活并沒有影響麻醉誘導的慢波峰數量的變化。然而，NPS縮短了SWS持續時間，NPS抑制作用的特征為麻醉引起的慢波的發作時間減少。上述結果表明，抑制作用NPS對麻醉時間和腦電圖的影響均通過NPSR信號通路發生作用。

1.2 NPS與麻醉意識喪失 NPS對麻醉時間的影響與促食素類似，他們都可影響內源性睡眠-覺醒回路，促進麻醉效果。因此NPS可能與促食素具有類似或相同的麻醉機制[14]。內生性睡眠回路是這種機制發揮作用的途徑之一[15]。異丙酚和氯胺酮可對大腦中含有促食欲素、三聚氰胺激素和NPS的水平產生影響，這一結果為兩者之間可能存在聯系提供了進一步的證據。然而，其他研究也顯示內生性睡眠回路和其他機制也可能導致麻醉引起的意識喪失，因為NPS并不能完全抑制麻醉的鎮靜作用[16-17]。此外，NPS和促食素均能促進麻醉蘇醒，但不影響蘇醒從麻醉到失去反射的時間間隔。這些結果表明，誘導和蘇醒的麻醉分子機制可能并不相同[18]。

1.3 NPS對麻醉藥物的影響及應用前景 全身麻醉的機制具有多樣化特點，許多報告顯示，激活內源性睡眠促進回路可在全麻引起的意識喪失的機制中發揮重要作用。NPS能改善內源性睡眠促進回路，并能促進麻醉蘇醒。NPS影響全身麻醉，可促進不同類型麻醉劑麻醉效果出現。然而，NPS對上述麻醉劑的誘導時間沒有影響。這些結果與另一種內源性促醒物質OX的作用相似。食欲素不影響各種麻醉劑的誘導時間，如硫噴妥、氯胺酮、或異丙酚，但確能促進麻醉蘇醒[19]。因此，麻醉誘導和蘇醒過程不具有一致性。此外，有研究支持OX和NPS拮抗劑都沒有影響硫噴妥和氯胺酮的誘導時間。這些研究表明，內源性睡眠促進回路參與麻醉引起的神經功能喪失的恢復過程意識。至于內源性促睡眠物質在其中的作用機制，其分子機制尚不完全清楚。NPS促進清醒作用在臨床麻醉中的應用具有重要意義。然而，NPS具有促進清醒、抗焦慮及鎮痛作用，能夠促進患者從全身麻醉中平穩蘇醒。因此，NPS本身及其衍生物可能有助于開發具有促進麻醉后蘇醒藥物的研發。但由于麻醉引起的意識喪失的機制尚不清楚，目前尚無完全的麻醉拮抗劑。

2 NPS與鎮痛

已有研究證實，靜脈持續注射外源性NPS的大鼠表現出明顯的鎮痛作用，且疼痛的第一階段和第二階段的效應呈劑量依賴性下降[20]。而烯丙羥嗎啡酮對NPS的鎮痛效果無明顯抑制作用。NPS-NPSR系統是新型鎮痛藥的潛在靶點。然而，NPS-NPSR鎮痛的神經機制與其他鎮痛藥物并不相同，如阿片類藥物作用于脊髓而NPS可能作用于更高級別的中樞神經系統。但確切分子機制并不十分清楚。

2.1 去甲腎上腺素能神經元活性與鎮痛過程中的NPS相互作用 現有研究認為，許多鎮痛藥物作用于下行神經抑制系統。下行系統由幾個神經系統組成，包括去甲腎上腺素能和血清素能神經系統。既往的研究表明去甲腎上腺素能神經下降系統是NPS的鎮痛機制之一[21]。（N）-2-Chloroethyl-N-ethyl-2-溴芐胺（DSP-4）是一種選擇性LC去甲腎上腺素能神經毒素，可產生神經病變。采用DSP-4預處理大鼠，觀察NPS對大鼠的鎮痛作用熱板與尾部彈動的研究，腹腔注射DSP-4 50mg/kg降低熱板延遲，但沒有尾彈延遲[12]。單獨注射NPS可延長熱板潛伏期，呈劑量依賴性。然而，任何劑量的NPS對甩尾潛伏期均無影響。熱板潛伏期反映了一種特殊的鎮痛機制，而甩尾潛伏期則被認為是鎮痛機制表現脊髓水平的證據。

2.2 多巴胺能神經元在NPS鎮痛中的作用 除了降去甲腎上腺素能神經元，多巴胺能神經元也參與了NPS的鎮痛機制。幾種類型的多巴胺受體阻滯劑被用來確定多巴胺能神經元活性是否參與NPS的抗傷害作用[22]。NPS脊髓給藥可顯著降低福爾馬林誘導的腦干損傷在第一和第二階段的痛覺。氟哌啶醇（非選擇性多巴胺D2受體拮抗劑）可抑制NPS誘導的抗傷害作用。上述結果表明NPS的鎮痛作用與多巴胺神經元的傳遞有關，與多巴胺D2受體信號通路有關[22]。持續的疼痛會導致類似焦慮的行為和神經活動，然而，焦慮類行為的具體機制因持續性慢性疼痛而出現的分子機制尚不清楚。慢性疼痛模型大鼠周圍神經病變可減少腦內NPS釋放，提示NPS在疼痛抑制中可能發揮重要作用。這個結論在靜脈注射NPS大鼠，疼痛和類似焦慮的行為減輕的實驗中得到了證實。

2.3 NPS在鎮痛中的應用前景 通過NPS及其相關信號通路，研制無副作用的鎮痛藥為此類新藥研發提供了方向。目前臨床上可用的鎮痛藥分為阿片類、類固醇和非類固醇抗炎藥（非甾體抗炎藥）。其中，非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一種療效強、應用廣泛的鎮痛藥物。然而，非甾體抗炎藥物不良副作用較多，如肝功能障礙、腎功能障礙、消化系統潰瘍等[23-24]。此外，類固醇類鎮痛藥物具有一定程度的抗炎作用，能夠減輕炎癥所引發的疼痛、發熱等臨床表現。然而，類固醇也有一定的不良反應和嚴重的副作用。這些副作用包括：感染、糖耐量減低、消化道出血、向心性肥胖等[25-26]。此外，長期使用類固醇會導致腎上腺皮質功能不全。阿片類藥物在目前可用的鎮痛藥中仍然是最優的。阿片類藥物是在類固醇和非甾體抗炎藥出現之前的很長一段時間被臨床廣泛應用[27-28]。然而，阿片類藥物同樣存在不同程度的不良反應，包括嗜睡、呼吸抑制、便秘、藥物依賴等。NPS具有促進清醒和鎮痛的作用，且對呼吸系統無明顯抑制作用，是一種理想的鎮痛介質。此外，含有NPS的止痛藥可以緩解阿片類藥物引發的嗜睡等副作用，因此，NPS是一種理想的鎮痛藥物研發靶點[29]。

3 展望

NPS及其同源受體代表了一個具有獨特生理和潛在臨床效應的神經調節系統。大腦中NPS的主要來源是腦干內限定區域的一組NPS陽性神經元。NPS系統介導杏仁核之間和杏仁核內部突觸傳遞的特定效應，這對急性恐懼的處理以及恐懼記憶的消除非常重要。NPS具有雙重功能，可急性減弱焦慮樣反應，隨后促進厭惡性記憶的消失。同時，NPS在麻醉意識喪失、疼痛信號的傳遞中均發揮重要作用，且與目前的鎮痛藥物相比不良反應發生率更低。因此，NPS是一種理想的麻醉后促蘇醒和鎮痛藥物的研發靶點。