多發腦膠質母細胞瘤的診療研究進展

趙永瑞，徐建堃

首都醫科大學宣武醫院放射治療科，北京 100053

膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常見的原發腦惡性腫瘤，占原發腦惡性腫瘤的48.6%，1年生存率為42.8%，5年生存率為7.2%[1]。目前標準治療原則為最大安全程度的手術切除輔助放療、化療[2]。近年來，電場治療也成為標準治療方法之一[3]。多發腦GBM為GBM的亞型，相對于單發GBM，其發生率較低，為0.5%～35.0%[4]，多發腦GBM進一步可分為多灶性膠質母細胞瘤（multifocal glioblastoma，MF GBM）和多中心性膠質母細胞瘤（multicenter glioblastoma，MC GBM）。1963年，Batzdorf和Malamud[5]提出了MF GBM和MC GBM的影像學和病理學標準：MF GBM指腫瘤通過既定的途徑擴散和生長，包括白質纖維束（如聯絡纖維、聯合纖維和投射纖維）、腦脊液循環通道以及向鄰近腦組織擴散形成衛星灶等；MC GBM是指一種廣泛存在于不同腦葉或半球的多發性病變，即不能通過上述生長和擴散途徑所解釋。GBM的多個病灶可以同時發生（同時性），也可以在診斷后數月內發生（異時性）[6]，但多個病灶之間需要至少間隔1 cm[7]。目前有關多發腦GBM的發病機制尚無明確定論，隨著影像學及基因組學的發展，多發腦GBM大多數被認為是MF GBM，而不是真正的MC GBM，即多個病灶在解剖學上雖無直接關聯，但多個病灶往往具有類似的基因組學改變，這可能是由于腫瘤干細胞遷移所致[8-10]。因此，區分MF GBM和MC GBM可能沒有顯著的臨床價值。

多發腦GBM預后極差，最新一項研究回顧了2004—2016年美國國家癌癥數據庫中多發GBM和單發GBM的統計數據，結果顯示單發GBM平均生存期為12.8個月，而多發GBM平均生存期僅為8.3個月[11]。目前多發GBM的治療原則尚無統一意見，本文對多發腦GBM的研究進展進行綜述，包括分子病理學特征、治療方法（手術治療、放療、藥物治療、電場治療、激光熱凝治療）等，討論多發腦GBM的最佳診療策略。

1 分子病理學特征

根據最新世界衛生組織（WHO）中樞神經腫瘤分類指南的診斷標準，腦GBM的分子病理必須為異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型[12]。中國學者通過分析30例多發GBM患者發現，多發GBM無IDH1、α地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖（alpha thalassemia retardation syndrome X-linked，ATRX）和血小板源性生長因子受體α（platelet derived growth factor receptor α，PDGFRA）突變[13]。但多發GBM的分子特征目前仍存在爭議，尚不確定多發GBM是否具有獨特的生物學特性，以及多發性病變的發展是否是GBM發展的必然步驟[14]。有研究發現MF GBM在基因上與原發GBM相似，都是單克隆起源：10號染色體丟失和7號染色體增加、9p部分丟失[包括細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/B（cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B，CDKN2A/B）]、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）擴增、無IDH1/2突變[15]。

有關研究提示，多發腦GBM的分子病理常伴有腫瘤蛋白53（tumor protein p53，TP53）突變和（或）EGFR突變，而在單發GBM中，二者突變提示患者的預后較差，這可能是多發GBM高度惡性和強侵襲性的原因之一[16]。Kyritsis等[17]報道了19例多發GBM患者中6例患者p53基因突變。Dono等[18]研究發現相比于單發GBM，在多發GBM中EGFR呈過表達（65%vs 42%，P=0.019），且常伴有EGFR/磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）共突變（36%vs 19%，P=0.050），研究還發現，在多發GBM隊列中，伴有激酶功能區受體（kinase insert domain receptor，KDR）突變的患者預后較差（6.7個月vs 16.6個月，P=0.038）。此外，也有學者發現c-met過表達的GBM患者在影像學上經常呈現多發性特征，且與預后呈負相關[19]。

目前認為多發GBM的不同病灶可能具有相似的分子表型，但Lombardi等[20]于2018年報道了1例IDH突變狀態不一致的多發膠質瘤：IDH野生型GBM和IDH突變型彌漫性星形細胞瘤。因此，多發GBM的分子生物學特性需要進一步探索研究，從而為其診斷和治療提供新見解、新思路。

2 手術治療

手術切除一直是腦膠質瘤的主要治療手段。目前對于多發GBM，次全切除術或活檢是最常用的手術策略，完全切除的患者比例較低。完全切除是指對多發病灶同期切除或序貫切除，爭議的主要觀點是完全切除是否能改善患者的預后。

近年來，最大的一項回顧性研究分析了7785例MF GBM患者，完全切除術、次全切除術和活檢比例分別為25.8%、35.1%、34.0%，與次全切除術和活檢相比，完全切除可以延長患者的生存時間，中位生存時間分別為11.5、9.0、5.8個月[11]。2017年的一項系統回顧和Meta分析研究結果顯示，約65%的多發GBM行手術切除，其中完全切除術和次全切除術比例分別為22.54%、41.33%，統計分析顯示手術切除是改善患者生存的獨立預后因素，完整切除術或次全切除術患者預后明顯優于活檢組[4]。此外，一項加權生存分析證實行最大病灶切除也可以使患者獲得生存獲益，切除程度≥85%能夠顯著延長患者的中位生存時間[21]。

因此，目前的循證醫學證據表明，在多發GBM中，手術切除程度同樣與患者預后呈正相關，如果安全可行，應嘗試行完全切除；如果完全切除不能實現，可行次全切除術或最大病灶的安全切除。

3 放療

GBM具有彌漫性浸潤性生長特性，相對于單發GBM，多發GBM患者無論手術切除程度如何，在疾病的診療過程中同樣需要行術后輔助治療。最近的一項有關多發GBM預后因素的研究結果顯示，在多因素分析中，僅有術后輔助放化療與多發GBM患者的生存期延長相關（HR=0.429，P=0.002）[22]。目前，放療的爭議主要是照射范圍選擇全腦放療還是局部放療，原則上，放療的照射范圍是基于GBM的生物學特性和復發模式。對于單發GBM，治療后復發大部分在原發灶周圍2 cm內；但對于多發GBM，尤其是MC GBM，目前缺乏大樣本數據的臨床研究。

一項德國的回顧性研究分析了接受局部放療（60 Gy/30 f）的265例原發GBM患者的病歷資料，其中多發GBM 63例，研究發現多發GBM與單發GBM相比復發模式無顯著差異，有60%的多發GBM患者復發局限在計劃靶區（planning target volume，PTV）外1 cm以內[23]。一項臨床研究分析了11例行全腦放療（45 Gy/25 f）的多發GBM患者，9例患者在原發灶增強區域內復發，其中3例最終出現原發灶水腫帶區域外復發[24]。

因此，對于多發GBM放療究竟需要勾畫多大的照射范圍以及應該給予多少劑量照射，目前仍缺乏循證學證據支持。考慮到全腦放療的毒性，目前大多數學者傾向于局部放療，即臨床靶區（clinical target volume,CTV）為水腫區域外擴1～2 cm，劑量46 Gy，殘存腫瘤局部加量至60 Gy[25]。

4 藥物治療

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是治療GBM的標準一線化療藥物，新發診斷的GBM，同步放化療期間用量為75 mg/m2，輔助6個周期治療期間用量為150～200 mg/m2。泰國的一項回顧性研究分析了30例多發GBM患者（MF GBM 27例，MC GBM 3例），其中22例患者僅行放療，8例患者行放療聯合TMZ治療，多因素分析發現，TMZ聯合放療是影響多發GBM預后的最強預測因子（HR=0.40，95%CI：0.16～0.97）[26]。Syed 等[23]回顧性分析 63 例多發GBM患者的研究中同樣顯示局部放療聯合TMZ可以顯著延長患者的總生存期（14.2個月vs 8.3個月，P=0.006）。在全腦放療聯合TMZ治療多發GBM研究中，患者的中位生存時間也可以達到10個月[24]。因此，對于多發GBM，無論放療劑量和照射范圍，TMZ均可以改善患者的預后。

貝伐珠單抗是一種抗血管生成藥物，能抑制GBM的血管生成和生長。2013年，一項對不可手術切除的41例GBM患者行貝伐珠單抗聯合TMZ新輔助治療的研究中，12例患者為多發GBM，結果顯示患者耐受性良好，24.4%的患者部分緩解，68.3%的患者疾病穩定，中位生存時間可達11.7個月[27]。

多發GBM的藥物治療目前以TMZ為主，類似于單發GBM，多主張與放療聯合應用，截至目前，尚沒有檢索到多發GBM免疫藥物治療的相關研究報道，在免疫治療興起的時代，需要更多的研究來進一步探索免疫治療在多發GBM中的療效。

5 電場治療

電場治療是一種通過抑制腫瘤細胞有絲分裂發揮抗腫瘤作用的治療方法，需要通過貼敷于頭皮的轉換片產生中頻低場強腫瘤治療磁場而實現。目前多項研究顯示，電場治療安全有效，已被美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南作為Ⅰ級證據推薦用于新發GBM的治療[25]。因為電場治療可以作用于全腦，對多發GBM也許同樣有效，但目前尚無相關文獻數據報道，需要臨床研究來闡明電場治療在多發GBM治療中的作用。

6 激光熱凝治療

激光熱凝治療是一種微創治療腫瘤的方法，是使用激光探針插入病變內部，通過加熱周圍組織實現毀損病灶的目的。初始，激光熱凝治療作為挽救治療手段用于治療復發GBM，治療后能使患者的中位生存時間達到10.5個月[28-29]。但適用于激光熱凝治療的所有病灶直徑均小于5 cm，且對體積小于10 cm3的病灶療效更好[30]。相對于手術，激光熱凝治療創傷小、住院時間短、并發癥發生率更低，因此對于多發GBM，激光熱凝治療能否達到和手術相同的療效，目前國內已有單位進行臨床試驗研究，期待最終結果的報道。

7 小結

綜上所述，本文系統闡述了多發GBM的分子病理學特征及治療進展。相比于單發GBM，多發GBM往往具有高侵襲性的生物學行為，且預后更差。但無論在分子水平還是臨床治療方面，當前仍面臨著許多困惑，需要進一步的研究來確定多發GBM患者相關的預后因素和更有效的治療方案。