狼瘡性腎炎的診治進(jìn)展

陸建少

（扶綏縣人民醫(yī)院，廣西 崇左，532199）

狼瘡性腎炎（LN）為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）嚴(yán)重并發(fā)癥，多數(shù)患者可存在肝損害情況[1]。SLE 后腎臟損害的發(fā)生主要機(jī)制為免疫復(fù)合物與沉積[2]。但LN 的發(fā)病機(jī)制并未清楚，屬于疾病研究重點(diǎn)方向。早期治療是提升LN 治愈率的關(guān)鍵，而對疾病的精準(zhǔn)判斷是實(shí)現(xiàn)早期有效治療的重要前提，可通過紅斑狼瘡診斷與LN 的病理檢查提供診斷依據(jù)。

1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡與狼瘡性腎炎

SLE 為多系統(tǒng)損害慢性免疫系統(tǒng)疾病，具有緩急與急性發(fā)作交替進(jìn)行特征，且具有一定性別特征，女性患者居多[3]。疾病的發(fā)生可基于外來抗原引發(fā)B 細(xì)胞活化易感，導(dǎo)致免疫耐受性下降，進(jìn)而形成多組織損傷。SLE 發(fā)展中可累及多臟器，為此臨床表現(xiàn)具有多樣性特征。在疾病活動期以發(fā)熱、全身乏力、體重下降、關(guān)節(jié)疼痛為主要癥狀[4]。LN 是SLE 合并雙腎免疫性損害，可伴隨不同程度腎臟損害。LN 容易受到多種因素影響，包括性別與年齡及血液理化特性等[5]。SLE 發(fā)生后小便可出現(xiàn)蛋白，血液中白蛋白可下降，可經(jīng)優(yōu)質(zhì)蛋白飲食補(bǔ)充蛋白。LN 可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、水腫等癥狀，其中水腫最早自眼瞼開始，可進(jìn)一步蔓延到下肢與全身各部。

2 狼瘡性腎炎的發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)階段LN 的發(fā)病機(jī)制還未清楚，但多認(rèn)為與細(xì)胞焦亡相關(guān)炎癥因子相關(guān)[6]。SIE 是基于免疫復(fù)合物沉積、白細(xì)胞浸潤、補(bǔ)體激活與炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷疾病，為此免疫復(fù)合物在其中也可發(fā)揮出重要作用[7]。免疫復(fù)合物沉積是LN 發(fā)生的必要條件，于補(bǔ)體系統(tǒng)誘導(dǎo)腎組織細(xì)胞損傷。同時，免疫復(fù)合物在腎臟的沉積部位、免疫系統(tǒng)對于免疫復(fù)合物的反應(yīng)可影響到LN患者病理分型及病理結(jié)果。SIE 發(fā)病后，可導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂或免疫耐受下降，出現(xiàn)大量自身抗體，機(jī)體內(nèi)形成抗原抗體復(fù)合物，經(jīng)血液循環(huán)沉積到腎小球內(nèi)，基于免疫炎癥反應(yīng)而引發(fā)腎小球病變。補(bǔ)體系統(tǒng)異常與SLE 發(fā)病與進(jìn)展相關(guān)，免疫復(fù)合物與不同系統(tǒng)之間也可形成相互作用[8]。

3 狼瘡性腎炎的臨床診斷

3.1 補(bǔ)體C1q 診斷抗C1q 抗體水平變化可提示LN 腎臟損害程度，同時也可輔助判斷患者疾病活動程度[9]。補(bǔ)體C1q 誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗C1q 抗體，腎臟組織中基底膜結(jié)構(gòu)可在此抗體影響下與補(bǔ)體C1q 結(jié)合，進(jìn)而形成免疫復(fù)合物，并在基底膜沉積，可進(jìn)一步造成組織損害[10]。在患者腎臟損害程度診斷中，掌握抗C1q 抗體與穿孔素3 抗體比值，可輔助評估LN 患者病情發(fā)展情況，病情程度與此項(xiàng)指標(biāo)存在正相關(guān)關(guān)系[11]。在腎臟病變風(fēng)險(xiǎn)評估中，LN 發(fā)生后機(jī)體血清抗C1q 抗體陽性率可達(dá)到40%左右，且常規(guī)高于一般性SLE 患者。此抗體在SIE 患者發(fā)生腎臟病變前，可高水平表達(dá)。基于此，認(rèn)為可借助于此項(xiàng)指標(biāo)水平的變化，預(yù)先評估患者發(fā)生腎臟病變的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 聯(lián)合檢測抗核抗體與抗雙鏈DNA 抗體腎臟病變可影響到LN 預(yù)后，LN 的主要特征為，血清中可出現(xiàn)多種自身抗體，為此，對于自身抗體的檢測可輔助進(jìn)行LN 診斷[12]。抗雙聯(lián)DNA 抗體在SLE 診斷中具有較高特異性，與病情活動度之間存在密切關(guān)系，若通過對癥治療病情得以控制，則抗體活動度可下降或消失[13]。抗雙鏈DNA 抗體與DNA 結(jié)合成免疫復(fù)合物，并沉積到腎小球基底膜，同時也可直接影響到腎小球抗原，從而引發(fā)SLE 后腎臟損害。基于此認(rèn)為，抗雙鏈DNA 抗體與LN 之間也存在相關(guān)性。抗雙鏈NDA 抗體陽性患者，與陰性患者對比，發(fā)展為腎炎的風(fēng)險(xiǎn)性可高出2 倍左右。抗雙鏈DNA 抗體滴度升高，與LN 活動度之間關(guān)聯(lián)密切，可作為LN 獨(dú)立性危險(xiǎn)因素存在[14]。聯(lián)合檢測抗核抗體與抗雙鏈DNA 抗體與單一抗體檢測可進(jìn)一步提升診斷精準(zhǔn)性。

4 狼瘡性腎炎的臨床治療

4.1 B 細(xì)胞靶向治療的應(yīng)用B 細(xì)胞可被動產(chǎn)生自身抗體，經(jīng)非傳統(tǒng)機(jī)制在自身免疫中發(fā)揮重要作用，如自身抗原顯露與其他免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)等。B 細(xì)胞異常活化在LN 發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位[15]。針對B 細(xì)胞的靶向治療也可作為LN 的有效治療手段。CD20為B 細(xì)胞表面標(biāo)志，屬于膜相關(guān)糖蛋白，前B 細(xì)胞與靜止期及活化期成熟B 細(xì)胞表面存在高表達(dá)。小劑量利妥昔單抗治療免疫血小板減少安全有效[16]。基于此，認(rèn)為其在LN 治療中也可發(fā)揮出重要作用。利妥昔單抗為人CD20 特異性嵌合單抗，基于鼠抗人B 細(xì)胞CD20 單抗可作用到B 細(xì)胞系[17]。利妥昔單抗可借助于不同細(xì)胞基質(zhì)促使B 細(xì)胞數(shù)量下降。與CD20 分子結(jié)合誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，并誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用。另外，可通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用清除表面抗CD20 抗體B 細(xì)胞。LJP394為選擇性B 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑，可通過交聯(lián)B 細(xì)胞表面抗dsDNA抗體促使B 細(xì)胞耐受，致使B 細(xì)胞無反應(yīng)性或凋亡。此抗體能夠與循環(huán)抗體結(jié)合，也可與B 細(xì)胞表面抗dsDNA 抗體結(jié)合，可減少蛋白尿同時延長存活時間。LJP394 近年來被應(yīng)用到嚴(yán)重器官損害，尤其腎功能損害的SLE 患者中。

4.2 霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療大劑量糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合用藥時LN 常用方案，而環(huán)磷酰胺為常用藥[18]。在不同類型LN 患者治療中，嗎替麥考酚酯與混磷酰胺誘導(dǎo)緩解療效無明顯差異[19]。環(huán)磷酰胺可作用在定向干細(xì)胞，抑制細(xì)胞的分化與增殖，間接干擾效應(yīng)細(xì)胞。環(huán)磷酰胺對效應(yīng)細(xì)胞無直接作用，干細(xì)胞分化到效應(yīng)細(xì)胞的時間較長，作用緩慢且持久。激素可直接作用到效應(yīng)細(xì)胞，且速度快、短暫。將環(huán)磷酰胺與激素聯(lián)合應(yīng)用，可發(fā)揮出協(xié)同作用，強(qiáng)化免疫抑制效果。霉酚酸酯為新型免疫抑制劑，為嘌呤代謝選擇性抑制劑，具有抑制T、B 淋巴細(xì)胞與淋巴細(xì)胞粘附分子表達(dá)作用。同時，此藥物可干擾體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增生與血管生成作用。霉酚酸酯可減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時還可促進(jìn)腎臟血管炎性改變。此藥物針對T 細(xì)胞與B 細(xì)胞增殖均具有抑制作用，且毒副作用較小。

4.3 狼瘡性腎炎常用藥效果研究LN 常用治療方案為激素與免疫抑制劑等藥物的聯(lián)合治療方案，其中激素存在不同程度副作用，但基于較強(qiáng)的抗炎與免疫抑制功效，依然作為LN 治療的主要選擇。環(huán)磷酰胺可抑制LN 活動性，快速控制病情發(fā)展，與激素聯(lián)合應(yīng)用可減少激素用量，且抑制特異性抗體效果理想，對于消除LN 非特異性炎癥也具有良好功效[20]。雙嘧達(dá)莫藥物具有調(diào)節(jié)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)凝血作用，從而改善微循環(huán)。此藥物與強(qiáng)的松及環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用，對比單一用藥在預(yù)防腎功能惡化方面效果顯著。鹽酸貝那普利屬于ACEI 類藥物，基于擴(kuò)張腎小球血管可降低腎小球內(nèi)高壓并減少尿蛋白質(zhì)，對于腎功能也具有一定保護(hù)作用。厄貝沙坦屬于ARB 藥物，與ACEI 類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步強(qiáng)化對LN 治療效果。

從已有研究資料總結(jié)，LN 若長時間未治愈可進(jìn)展為腎臟纖維化，或引發(fā)腎衰竭，威脅患者生命安全。對于疾病的治療，可采用免疫療法、細(xì)胞療法等，可結(jié)合患者具體病情進(jìn)行選擇。在臨床診斷方面，以補(bǔ)體C1q 診斷與聯(lián)合抗體檢測為主要手段。