高分辨率磁共振血管壁成像在缺血性腦卒中的應用進展

楊麗，王效春

缺血性腦卒中是致殘及致死的一個重要原因，根據機制不同可以分為五種亞型：大動脈粥樣硬化型、小動脈卒中、心源性卒中、其他已確定原因的卒中及隱源性卒中[1]。大動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的一個重要病因，在亞洲人群中，高達50%的缺血性腦卒中是由顱內動脈粥樣硬化引起的[2]，另有約15%～20%的缺血性腦卒中與頸動脈粥樣硬化有關[3]。目前常用磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)、CT 血管成像(computed tomography angiography，CTA)、數字化減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)等管腔成像的方法來評估血管狀況，但傳統的管腔成像常常低估了動脈粥樣硬化的負荷，研究表明約37%的顱內動脈粥樣硬化斑塊無法被傳統管腔成像發現[4]。高分辨率磁共振血管壁成像(high resolution magnetic resonance imaging vascular wall imaging，HR-VWI)是一種無創技術，不僅可以顯示管腔，還可以觀察管壁病變。它除了可以彌補傳統管腔成像的不足，還由于固有的高軟組織分辨率，對斑塊的顯示要明顯優于超聲、CT等檢查[5]。

1 HR-VWI 評估高危動脈粥樣硬化斑塊特征與缺血性腦卒中發生的關系

HR-VWI可以通過評估動脈粥樣硬化斑塊特征發現高危斑塊。有研究[6]表明，最小管腔面積可以預測大腦中動脈責任斑塊的不穩定性；斑塊內出血與T1WI 圖像上信號強度變異系數對大腦中動脈及基底動脈責任斑塊的不穩定性均有預測價值，尤其是T1WI 圖像上斑塊信號強度的變異系數是一個強有力的獨立預測因子，具有較高的敏感度、特異度。且由于最小管腔面積、斑塊內出血、T1WI圖像上斑塊信號強度變異系數均可以通過T1WI 圖像獲得，這對于有對比劑使用禁忌證的患者很有益處。而缺血性腦卒中的發生主要由高危斑塊破裂造成。

1.1 血管重構模式

血管重構是動脈粥樣硬化發生時血管做出的適應性改變，HR-VWI不僅可以直觀地觀察血管重構的狀態，還可以通過測量狹窄處血管的面積與參考層面血管面積定量計算管腔的重構指數，重構指數＞1.05表示正性重構，重構指數＜0.95 表示負性重構。正性重構是指血管代償性向外擴張，與酶降解細胞外基質有關，可以改善血管管腔狹窄，卻使斑塊易損性增加，如在狹窄的大腦中動脈內，正性重構組更容易觀察到微栓子，這表明正性重構是不穩定斑塊的一個特征，正性重構組的斑塊更容易發生斑塊破裂引起缺血性腦卒中[7-8]；負性重構是指血管發生向內收縮的改變，與平滑肌收縮、內膜增生有關，負性重構管腔狹窄程度增加，斑塊卻趨向于穩定，可能與臨床并發癥有關。

1.2 斑塊分布

動脈粥樣硬化斑塊的分布與缺血性腦卒中的發生密切相關。研究發現[9]，位于大腦中動脈上壁的斑塊與近期腦梗死有關，在有癥狀的基底動脈狹窄患者中，腹側壁斑塊更常見。如果斑塊位置靠近穿支動脈開口，進行血管成形術及支架植入術很可能將鄰近的動脈粥樣硬化成分推入分支，造成穿支動脈阻塞[10]。

由于大腦中動脈的穿支動脈開口多位于上壁與背側壁[11]，而大腦中動脈的斑塊多位于腹側壁和下壁，與穿支動脈開口相反，故大腦中動脈支架植入術后側支閉塞發生穿支動脈梗死的幾率相對較小。

1.3 富含脂質的壞死核心與纖維帽

頸動脈HR-VWI 還可以分析斑塊成分，如脂質壞死核心、炎性纖維帽、鈣化等[12]，這對分析斑塊的穩定性很有幫助。頸動脈內膜切除術及尸體動脈粥樣硬化斑塊病理標本也驗證了HR-VWI對斑塊成分識別的準確性[10]。富含脂質的壞死核心由膽固醇晶體、凋亡細胞、鈣顆粒組成，在HR-VWI 上表現為長T1 短T2 的信號；纖維帽是一層纖維結締組織，將斑塊核心與動脈管腔分隔開來，在HR-VWI上顯示為等長T2的信號。富含脂質的壞死核心增大及纖維帽變薄或破裂容易引起血栓，這是斑塊不穩定性的重要標志[13-14]。

斑塊潰瘍是由于纖維帽破裂引起的，在HR-VWI 上顯示為對比劑內陷到內膜表面以下，這是斑塊不穩定的一個表現，潰瘍性斑塊與相應區域的急、慢性梗死共存顯著相關，與斑塊光滑或不規則的患者相比，斑塊潰瘍的患者更可能同時在下游血管區域發生急、慢性梗死[15]。

1.4 斑塊內出血

斑塊內出血(intraplaque hemorrhage，IPH)是缺血性腦卒中的一個強有力的獨立預測因子，這一點已被廣泛證實[16-17]。在HR-VWI 上，IPH 被定義為T1WI 信號高于相鄰肌肉組織信號的150%[4]。在缺氧、炎癥刺激下形成的新生血管容易破裂出血造成IPH，IPH 對斑塊進展有直接及長期的作用[4,18]，它通過積聚的紅細胞膜促進游離膽固醇的沉積及通過擴張壞死核心使得斑塊趨于不穩定[19-20]；狹窄程度小于50%但伴有IPH 的患者，在隨后18 個月的隨訪中發生腦卒中的風險從0.7%增加到9%[21]。

在對大腦中動脈或基底動脈的研究中[22]，有癥狀患者和無癥狀患者的IPH 發生率有巨大差異。Alkhalil 等[19]的研究表明，有一半的有癥狀患者伴有斑塊內出血，有三分之一的無癥狀患者伴有IPH。且有前瞻性研究[23]表明，有IPH 的患者卒中風險將會增加近八倍，所以IPH 可以作為缺血性腦卒中風險的前瞻性標志物。

1.5 斑塊強化

斑塊的強化與新生血管的形成及炎癥浸潤有關，而炎癥可以促進斑塊的進展與破裂，故斑塊的強化可視為斑塊不穩定性的一個標志。以往的研究表明[22]，癥狀性斑塊強化的比例明顯高于無癥狀組，且急性期癥狀性斑塊的強化程度高于無癥狀斑塊[24]，這提示斑塊強化與近期缺血性腦卒中的發生有關，斑塊強化可作為未來腦血管意外的影像學指標。

Fakih等[25]的定量研究發現，斑塊與垂體柄對比增強比率＞53對有癥狀缺血性卒中患者責任斑塊的檢出敏感度可達80%。此外，對缺血性腦卒中各期斑塊特征的研究表明[24]，亞急性期和慢性期斑塊的強化程度逐漸減低，可以利用斑塊強化程度的變化反映斑塊炎癥反應及缺血性腦卒中的進程。

2 HR-VWI 評估動脈粥樣硬化斑塊特征與缺血性腦卒中復發的關系

動脈粥樣硬化可以提高缺血性腦卒中的復發風險，如顱內動脈粥樣硬化患者即使經過積極的藥物治療，年卒中復發率仍可達到14.9%[26]。有一些HR-VWI 斑塊特征與缺血性腦卒中的復發息息相關。

在動脈粥樣硬化斑塊特征與缺血性腦卒中復發相關性的研究中[27]，斑塊負荷的進展與復發性缺血性腦卒中獨立相關；復發組的斑塊負荷顯著高于急性卒中組和慢性卒中組，斑塊負荷每增加10%，卒中復發風險增加2.26倍[28]；在對63個癥狀性頸動脈狹窄患者55 個月的隨訪中發現，梗死同側頸動脈斑塊體積的年增加量與腦梗死復發獨立相關[14]。

另外，Song等[29]的前瞻性研究表明，基線期斑塊強化不僅與近期缺血性腦卒中發生有關，也與缺血性腦卒中的復發獨立相關。Kim等[30]的研究表明，斑塊未強化患者的卒中復發風險約為斑塊強化患者的四分之一。然而，也有一些研究[28]表明，斑塊增強與卒中復發之間沒有明確的相關性，因此需要進一步研究來闡明斑塊增強與卒中復發之間的關系。

一項顱外及顱內頸動脈共存斑塊與卒中復發風險的相關性研究表明[31]，卒中復發與顱內外共存斑塊的數量獨立相關，而與斑塊長度、管腔狹窄度及血管壁厚度無顯著相關性。

3 HR-VWI的臨床應用

3.1 HR-VWI評估缺血性腦卒中的病因及發病機制

HR-VWI 對確定缺血性腦卒中的病因有著獨特的優勢[32]，能夠區分是由動脈粥樣硬化還是其他大動脈疾病引起的缺血性腦卒中。在東亞人群中，煙霧病、動脈夾層等其他顱內大動脈疾病的發病率較高[33]，而HR-VWI 對這些疾病的檢出率是管腔成像的兩倍[34]，這為積極的二級預防提供了方向。還有許多曾被診斷為隱源性卒中的患者，經HR-VWI 檢查后病因顯示為潛在的動脈粥樣硬化[25]。

現在對動脈粥樣硬化的評估更多的是基于管腔狹窄程度，但除了嚴重管腔狹窄引起的灌注損傷外，動脈粥樣硬化導致缺血性腦卒中的機制還包括不穩定斑塊破裂后局部血小板聚集引起的動脈間栓塞，以及因大動脈粥樣硬化斑塊阻塞穿支動脈開口導致的穿支動脈阻塞[10]。大多數穩定斑塊由于高度狹窄導致灌注不足而引起缺血性腦卒中，而近90%的責任斑塊管腔狹窄程度小于70%，多由于動脈間栓塞導致缺血性腦卒中。故有必要根據HR-VWI 斑塊特征改善危險分層，這對缺血性腦卒中風險患者的識別具有重要潛力[6,35]。

3.2 HR-VWI在預防缺血性腦卒中發生方面指導臨床早期干預

對于動脈粥樣硬化患者，治療方法主要有動脈內膜切除術、動脈支架成形術及藥物治療。一般而言，管腔越狹窄，動脈內膜切除術越有效，但是對于狹窄度比較高但斑塊穩定的患者，動脈內膜切除術的風險-收益比并不理想，而狹窄度低但斑塊不穩定的患者，動脈內膜切除術比藥物治療及動脈支架更有效[36]。用HR-VWI識別斑塊特征有利于臨床確定合適的治療措施，起到預防缺血性腦卒中發生的作用，下面是一些HR-VWI高危斑塊特征對臨床治療選擇的影響。

在臨床治療中應注意管腔重構模式對治療方案選擇的影響。與負性重構相比，正性重構需要更積極的藥物治療[37]；而當血管負性重構的患者進行血管成形術時，應根據經驗選擇較小的球囊，以防止血管損傷甚至破裂。HR-VWI 還可以通過顯示斑塊的位置及與穿支血管的關系來評估介入治療時發生穿支動脈梗死的風險，并指導臨床采取合適的手術方案，減少并發癥的發生。

HR-VWI 斑塊成分的識別對藥物治療有一定的提示作用，一項1740 人的縱向研究表明[14]，大劑量他汀類降脂治療能將不穩定的含脂質斑塊轉化為穩定的鈣化斑塊。對顱內動脈粥樣硬化急性缺血性腦卒中患者進行高劑量他汀藥物治療，比較基線期及后續多次隨訪的HR-VWI 斑塊指數，還可以發現治療后斑塊體積、狹窄程度、壁面積指數顯著降低，斑塊趨于穩定[38]。在對198個頸動脈斑塊患者長達四年的隨訪中發現[14]，隨著年齡及血壓的增高，IPH 的發生率增加，這突出了降壓治療對預防腦卒中的重要性。

對于HR-VWI 顯示動脈粥樣硬化斑塊強化的患者，抗炎治療在臨床上有一定效果，一項針對白介素1β 抗炎治療的研究[14]表明，抗炎治療可以使斑塊更穩定，顯著降低心腦血管事件的發生率。斑塊強化還可以提示卒中患者的預后，斑塊增強率被發現是預測預后的獨立高危因素[39]。Seo 等[40]利用HR-VWI研究血管再通治療后血管壁向心性強化與患者臨床結果間的關系，為急性缺血性腦卒中患者提供了一種新的預后預測技術。

3.3 HR-VWI對缺血性腦卒中復發的臨床應用

HR-VWI可以用于預測缺血性腦卒中的復發，現有的復發預測模型不能表現除潰瘍與炎癥外的其他不穩定斑塊特征，頸動脈粥樣硬化卒中患者治療后預測復發常用兩種模型：歐洲頸動脈手術(the European Carotid Surgery Trial，ECST)醫學模型與癥狀性頸動脈粥樣硬化炎癥管腔狹窄(symptomatic carotid atheroma inflammation lumen stenosis，SCAIL)評分，但二者均有較高的偏差風險，前者數據相對較舊，后者運用正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography)價格昂貴無法在臨床普及。而由于其獨特的軟組織分辨率及對IPH的檢測優勢，HR-VWI可以在預測模型中更好地識別復發高危人群，有望成為預測卒中復發的有力工具[21]。

由于缺血性腦卒中的復發與斑塊負荷及共存斑塊相關，可以用HR-VWI 測量最大狹窄部位的管腔面積與血管外壁面積計算斑塊負荷，通過監測斑塊負荷的變化來評估現有治療方案的效果，提示臨床及時調整治療方法，防止卒中復發及死亡等嚴重不良預后。共存斑塊的一個高危因素是高脂血癥，所以針對共存斑塊的多血管治療及調脂治療是必要的。

4 局限性及展望

目前關于HR-VWI 動脈粥樣硬化不穩定斑塊特征的研究更多的是回顧性研究，前瞻性研究較少，且幾乎沒有預測斑塊破裂傾向相關的研究；另外，一些關于HR-VWI 特征與缺血性腦卒中復發的研究缺乏一致性，這些應該成為未來的重要研究方向，從而為HR-VWI 對缺血性腦卒中的預測作用提供更有力的證明。

受到觀察者的專業知識和有限再現性的限制，HR-VWI對定性或定量特征的識別存在一定的主觀性。而影像組學可以解決這一局限。目前，用于癥狀性斑塊識別的CT 及超聲影像組學已取得了良好的結果，也已有研究分別對頸動脈斑塊、基底動脈斑塊進行了基于HR-VWI 的影像組學分析[41-42]，證明了與傳統HR-VWI 特征相比，HR-VWI 影像組學特征不僅可以準確識別有癥狀斑塊與無癥狀斑塊，而且在識別高危斑塊上具有更高的準確性。不過相關研究還比較少，且缺乏其他腦血管斑塊的HR-VWI 組學研究，故需要更多的研究用于發現HR-VWI影像組學對預測腦卒中及判斷預后的巨大潛力。

此外，傳統HR-VWI 在鑒別慢性出血、鈣化等方面有一定的困難，而定量磁敏感圖(quantitative susceptibility mapping，QSM)是最近發展起來的一種利用梯度回波相位數據定量測量組織磁化率的MRI新技術。能夠可靠區分IPH、富含脂質的壞死核心和鈣化，在檢測輕微出血和血栓及鑒別IPH和脂質壞死核心方面顯著優于常規的血管壁圖像。IPH 在QSM 上表現為明顯的高值，鈣化在QSM 上顯示出明顯低值[43]，故利用QSM 可以將具有正磁化率的IPH 含鐵血黃素從具有負磁化率的鈣化中分離出來[44-45]。但這一技術在動脈粥樣硬化方面的應用尚不成熟，需要更多的研究證實QSM 量化識別動脈粥樣硬化斑塊成分的可行性。

綜上所述，HR-VWI作為一項無創性磁共振檢查，可以顯示管腔的狹窄與管壁的異常，在明確缺血性腦卒中的發生機制及病因、指導臨床治療管理及療效評估等方面具有獨特的價值。在發現不穩定斑塊并預防缺血性腦卒中、預測缺血性腦卒中的復發方面，未來仍需要進行大量的前瞻性研究。另外，影像組學在HR-VWI斑塊特征方面有著很大的潛力有待發掘。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。