老年肝癌患者肝儲備功能評估研究進展

孔銀 張有成

(蘭州大學第二醫院 1 肝病科；2普通外科，甘肅 蘭州 730000)

流行病學研究表明，60歲以上的人口占世界人口的11%〔1〕。據世界衛生組織稱，到2050年，這一比例將翻一番，達到15億人。2000～2030年，美國65歲及以上人口比例預計將從12.4%上升到19.6%，歐洲將從12.6%上升到20.3%〔2〕。中國60歲以上老年人占社會總人口的 13%，而肝癌作為中國惡行腫瘤第三位，在老年人中的發病率亦逐漸增加，老年肝癌患者占總肝癌患者數的47.5%〔3～5〕。老年肝癌患者因其肝臟生理的特殊性，且往往合并高血壓、糖尿病、心臟疾病、肺部疾病等基礎疾病，因此進行全身狀態評估及肝儲備功能評估至關重要。本文將針對老年肝癌患者肝儲備評估研究進展及采取措施進行綜述。

1 老年肝臟生理特殊性

老年人肝臟生理有其特殊性〔6〕。第一，肝臟體積和血流量減少。肝臟縮小至其原始大小的1/3，在女性中更為明顯，肝臟血流量減少1/3，尤其在75歲以上受試者中。第二，老年人肝細胞、庫普弗細胞和血竇毛細血管數量減少，肝細胞體積隨著年齡的增長而減少。肝細胞多倍體的頻率隨著年齡的增長而增加，并與功能障礙或線粒體數量減少有關。第三，纖維化和脂肪變性的風險隨著年齡的增長而增加。纖維化是肝臟受損后再生導致的結果。對氧化應激、細胞衰老和線粒體穩態破壞的反應可以解釋為什么老年患者纖維化和脂肪變性的風險更大。第四，免疫系統隨著年齡的增長而變化：調節性T細胞、外周B細胞、單核細胞/巨噬細胞和自然殺傷細胞的功能降低，樹突細胞的抗原呈遞功能和T細胞活化功能有缺陷。老年肝臟的生理特性導致其在面臨各種刺激因素后肝臟更容易受到損傷。

2 年齡并非肝癌患者肝切除術和肝移植的禁忌證

目前對于肝癌治療共識是：對于肝功能代償良好的可切除肝癌傾向于肝切除術，肝功能失代償的早期肝癌傾向于行肝移植術〔5〕。國際肝臟外科學組制定了肝切除術后肝衰竭(PHLF)標準，PHLF的發生率為15%～50%〔7〕。年齡對PHLF的影響目前有所爭議〔8〕。國內一項回顧性研究探討70歲以上老齡肝癌患者肝切除術的安全性，研究納入148名患者，分為≥70歲組(n=68)和<70歲組(n=84)，結果發現與<70歲組相比，≥70歲組心血管事件發生率(13.2% vs 2.4%)、術后ICU入住率(48.5 vs 17.9%)更高，但兩組間術后其他并發癥、死亡率及術后住院時間等差異無統計學意義〔9〕。國外一項研究結果同樣表明高齡患者也可以安全地進行肝切除術。Shimada等〔10〕研究納入796例肝癌患者，包括高齡組(≥80歲，n=49)，老年組(≥65歲且<80歲，n=363)，青年組(<65歲，n=384)，結果發現3組術后生存率及復發率無明顯差異。肝功能儲備可能對高齡患者的長期生存具有重要意義。如果患者一般狀況良好，則不應避免對患有肝細胞癌(HCC)的高齡患者進行肝切除術，因為這些患者的預后與非老年人相同。在對高齡患者進行肝切除術時，外科醫生可能必須盡最大努力盡可能多地保留殘肝。年齡也并非肝移植的禁忌證，在美國和歐洲，肝移植受者的年齡在過去15年里穩步增長〔11〕。例如，美國65歲及以上的肝移植受者比例從2002年的9%上升到2017年的20%〔11,12〕，在歐洲移植領域，從2012年到2016年，65歲及以上的肝移植患者數量增加了16%〔11,13〕。

3 肝儲備功能的評估

3.1常規肝功能檢測 應行常規生化檢測，包括血清谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、白蛋白、凝血因子、膽紅素、血小板等。此外，由于我國肝癌患者主要病因是肝硬化和慢性乙肝病毒感染，因此進行肝硬化、門脈高壓、肝炎病毒學檢查等也是必需的。透明質酸(HA)是一個較新的生化參數，可以作為肝纖維化的指標。HA是一種糖胺聚糖，由結締組織細胞和滑膜細胞產生，只從血液中攝取，由肝臟的竇狀內皮細胞代謝。因此，血中HA濃度可認為是對肝竇內皮細胞和整個肝臟功能的反映。研究報道，無論在原發性還是繼發性肝臟腫瘤患者中，都發現HA與幾乎所有常規肝臟參數之間存在顯著正相關〔14〕。

3.2臨床評分系統 臨床上用來肝功能評價主要評分系統包括Child-Pugh評分、終末期肝病模型(MELD)評分及白蛋白-膽紅素(ALBI)分級。總體而言，在我國Child-Pugh評分是臨床上常見評估方法之一，尤其是對于合并肝硬化的肝癌患者評價價值更大，但顯然，由于其指標中包括腹水及肝性腦病的程度，研究者往往會帶有一定主觀性，使用中存在局限性。MELD評分在臨床上更多的是用來判定肝移植患者的中短期生存率，評分公式為：R=9.6×ln〔肌酐(mg/dl)〕+3.8×ln〔膽紅素(mg/dl)〕+11.2×ln〔國際標準化比值(INR)〕+6.4× 病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為 0，其他原因肝硬化為 1)， MELD評分越高，生存率越低〔15〕。而對于選擇性肝切除術后的PHLF的發生率及死亡率方面的價值尚需要更多臨床研究。ALBI分級是一種較新的評分模型，有學者提出用ALBI分級來評價肝儲備功能及預后。多個地區的研究表明，ALBI分級對肝癌患者總生存率的預測作用與Child-Pugh相似〔16〕。在接受肝切除術的HCC患者中，ALBI分級比Child-Pugh評分能更準確地預測總生存期和PHLF〔16,17〕。但是，也有研究報道，ALBI在涉及肝硬化失代償狀態患者的預后預測能力方面不如MELD評分〔18〕。國內的一項回顧性隊列研究比較了Child-Pugh評分與ALBI分級對肝癌患者HPLF和預后的預測價值〔19〕，研究共納入226例肝癌患者，其中有將近50%患者為≥60歲的老年患者。結果發現：在預測HPLF方面，肝功能 Child-Pugh評分和ALBI分級對應受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)分別為0.642和0.813，兩者差異有統計學意義(P<0.05)。Kaplan-Meier曲線的分析表明：Child-Pugh A級肝癌患者中位生存時間為30.6個月，B級為25.2個月，差異有統計學意義(P<0.05)；而ALBI 1級的中位生存時間為29.6個月，2級為31.0個月，無統計學差異(P>0.05)。此研究結果提示ALBI在預測HPLF更優于Child-Pugh，而在預測術后生存方面，Child-Pugh可能更佳。

3.3肝功能動態評估指標

3.3.1吲哚菁綠(ICG)15 min滯留率(ICGR15) ICG是一種與白蛋白結合的物質，在靜脈注射后2～3 min內均勻分布在血液中。ICG只由肝臟排出，并排泄到膽汁中，而不伴有肝內結合過程，給藥20 min后，約97%的染料被排出。ICGR15被認為是評估肝細胞癌患者肝功能儲備的最佳鑒別試驗〔14〕。ICG 清除試驗更多的是與其他評估方法結合在一起進行評估。馬雪松等〔20〕的研究表明，天冬氨酸轉氨酶血小板比值(APRI)及ICGR15與肝癌患者HPLF存在相關性，相對于單純使用ICGR15或APRI，聯合使用APRI-ICGR15的AUC更大，靈敏度和特異度更高。邱烽等〔21〕的研究表明，聯合ICGR15和殘肝體積比兩項檢測可以提高預估肝儲備的準確性，有助于降低HPLF發生率。在使用ICGR15評估肝儲備時，應該注意到其存在的一些不足之處：ICG清除試驗主要反映的是整體肝功能，而忽視了肝臟的局部差異性，比如一些肝硬化肝癌患者其肝臟存在功能性分流〔14〕。

3.3.2釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強磁共振成像(MRI) Gd-EDB-DTPA為一種常用的肝細胞特異性對比劑，Gd-EOB-DTPA 增強MRI可以直觀地觀察肝臟的解剖信息，并且對于肝臟儲備功能做出評估。Gd-EOB-DTPA 通過腎臟代謝和膽汁代謝，兩種途徑消除的量幾乎相等〔22〕。有研究報道Gd-EDB-DTPA增強MRI比ICG清除試驗能更好地預測PHLF〔23〕。Kim等〔23〕使用肝膽相MRI測量相對肝增強(RLE)和殘余肝細胞攝取指數(rHUI)定量測定肝細胞功能，并和ICG清除試驗及未來剩余肝體積(FRLV)的AUC進行比較，結果發現:rHUI的AUC較其他指標更大(P<0.05)。

3.4反映肝臟硬度及纖維化的檢查 相當一部分肝癌患者往往繼發于肝硬化，因此肝纖維化或硬化方面的檢查至關重要。研究報道，有肝纖維化的患者肝切除術后死亡率差14%，而無纖維化的死亡率僅為1%，兩者有統計學差異〔24〕。肝穿刺活檢是一項用來評估纖維化的金標準檢測手段，但其為一種有創操作，且局部穿刺不能反映肝臟整體情況。因此，臨床醫生更多地采用無創手段，用來評估肝纖維化或硬度，包括超聲彈性成像、MRI彈性成像(MRE)等〔25〕。

3.4.1超聲測定肝臟硬度 超聲彈性成像技術成熟，發展快，二維實時剪切波彈性成像(2D-SWE)可以幫助臨床醫師進行術前肝儲備功能的評估。薛立云等〔26〕的回顧性研究旨在了解2D-SWE在評估PHLF的價值，通過對行肝切除術的274例HCC患者進行回歸分析，患者年齡19～80歲，中位年齡(56±11)歲，結果表明，由2D-SWE測得的肝臟硬度測值、國際標準化比值(INR)、層黏連蛋白是PHLF的獨立預測因子，進一步構建預測模型，其診斷PHLF的AUC高于MELD評分及Child-Pugh分級，且研究結果得到外部試驗驗證。龍海怡等〔27〕研究結果同樣表明，基于2D-SWE構建的預測模型可以用來預測術后PHLF發生。該研究一共納入HCC患者101例，年齡為27～76歲，中位年齡(54.5±10.9)歲。結果發現，有38.9%患者發生PHLF。Logistic回歸分析顯示INR、肝臟硬度及腫瘤最大徑是PHLF的獨立危險因素。進一步構建的預測模型表明AUC為0.842(95%CI：0.763～0.921)，顯著高于ALBI評分、MELD評分及Child-Pugh評分。2D-SWE具有超聲無創、兼備、重復性好的優點，可以用來作為常規超聲補充，目前需要更深入的研究，進行大樣本、多中心的實施，以獲得更多的臨床證據。

3.4.2MRE MRE目前被認為是檢測肝纖維化最準確的無創診斷工具。MRE具有高度的重復性。該技術具有高重現性的一個原因是MRE能夠從大部分肝實質中獲得肝硬度測量值，且肝臟的MRE不受肝臟脂肪變化的影響，不受磁體強度的影響，且研究表明肝硬度測值不受用于肝臟成像的釓造影劑的影響〔28〕。Lee等〔29〕探討了MRE測量肝硬度在HCC患者肝切除術預后價值。研究納入144例巴塞羅那診所A期HCC患者，結果發現肝硬度值是PHLF的顯著預測因素，ROC分析提示，肝硬度≥4.02 kPa是唯一顯著影響總生存率的因素。

相對MRE而言，超聲彈性成像技術成本更低和可行性更強，但其主觀性更強，準確性和可靠性更低、失敗率更高。對于哪種方法是最好的這一點一直存在爭論，臨床使用通常取決于措施的可行性和臨床機構的專業和經驗知識。

3.5肝體積評估 目前臨床上使用最廣泛的是CT重建法計算肝臟體積，主要項目涉及肝臟總體積(TLV)、殘肝體積(FLR)、功能性肝體積(FLV)、減去腫瘤的肝臟體積，并計算FLR/TLV、FLR/FLV等指標，標準化肝臟體積(SLV)是基于體重和體表面積計算得出〔30〕。盡管多項研究表明這些評估指標等均是預測HPLF的重要因素，但目前確切臨界值并無定論〔30〕。

4 老年肝癌患者的臨床對策

術前評估肝臟儲備功能及FLR至關重要，直接影響治療方案的選擇及患者HPLF的發生。對于Child-Pugh A級的正常肝臟患者，預留肝體積/標準肝體積(EFLV)比值應≥30%；對于Child-Pugh A級的肝硬化患者，若ICGR15<10%，EFLV比值應≥40%；若ICGR15為≥10%且<20%，EFLV比值應≥60%；若ICGR15為≥20%且<30%，EFLV比值應≥80%；若ICGR15為≥30%且<40%，只能行限量肝切除；若ICGR15≥40%或Child-Pugh評分為B級，建議只能行腫瘤剜除術〔7，31〕。

對于無法一期切除的老年腫瘤患者可以考慮行腫瘤轉化治療。肝細胞癌的轉化治療主要治療目的是提高肝功能分級、通過介入手術促使保留側肝臟體積增大、必要時多種方式諸如局部放化療、免疫治療等到達預期使得切除術得以開展〔32〕。在實際臨床工作中，需要認識到短時間內兩次手術對于老年患者來說，手術創傷大、并發癥多，應該更嚴謹地明確其適應證。