丁苯酞對腦梗死患者側支循環作用的研究進展

蒙坤祥

（平南縣中醫醫院，廣西 貴港，537300）

腦梗死是神經內科常見病癥，主要是指腦供血突然中斷后引發的腦組織缺血缺氧性壞死，患者常伴神經功能障礙，具有較高的患病率、致殘率與病死率，給患者及其家庭帶來了沉重的負擔與壓力[1]。據調查，我國現有2.9 億人心血管病患者，其中腦梗死占比77%左右[2]。故針對腦梗死患者需及時采取有效的治療措施，以穩定患者病情，促進其預后恢復。相關研究顯示，腦梗死發病機制較為復雜，以腦梗死損傷與缺血性再灌注損傷為主要病理過程，一旦腦組織因缺血、缺氧而壞死，并形成軟化灶時，已無法挽救中心壞死區，故及時恢復缺血腦組織血流灌注，搶救半暗帶組織具有一定的積極作用[3]。丁苯酞（dl-3-n-Butylphthalide，NBP）是治療腦梗死常用藥物，可顯著提升缺血區血流流量，促使腦微循環重建，進而緩解神經功能缺損，誘發腦組織保護作用[4]。因此本文就NBP 對腦梗死患者側支循環作用的研究進展做一綜述，旨在日后臨床使用NBP治療腦梗死提供一定的理論依據。

1 側支循環的代償途徑

腦側支循環主要是指當大腦供血產生障礙，可經過其他血管到達缺血區病灶，進而使缺血組織供血代償，對患者缺血半暗帶的轉歸產生一定影響[5]。（1）一級側支循環：一級側支循環主要是指Wills 環血流代償，其是最為重要代償方式，具有開放早、開放程度最大等優點，是與左右半球與前后循環溝通的重要結構[6]。但Wills 環個體差異較大，在普通人群中，Wills環完整率高達42%～52%，因結構的變異對血流代償也產生一定影響。（2）二級側支循環：二級側支循環主要是指軟腦膜合支、眼動脈及其他相對較小的側支。若Wills 環結構變異無法滿足大腦供血，二級側支循環即可開放，而軟腦膜吻合支可向皮質表面提供雙向動脈血，是大腦中動脈（Middle cerebral artery，MCA）與前動脈（Arteria cerebri anterior，ACA）、后動脈（posterior cerebral artery，PCA）等溝通的主要渠道[7]。相關研究得出，軟腦膜側支循環是影響腦梗死預后的主要因素之一，為頸內動脈系統梗死患者最主要、做多見代償方式之一[8]。（3）側支循環三級：屬于新生血管，此側支循環形成需數天。

2 NBP 對腦梗死側支循環的作用

2.1 促微血管形成NBP 是芹菜籽中提取出的消旋-3-正丁基苯酞，是治療腦梗死新藥，化學式為G12H14O2，其對側支循環改善的機制中，以促新生血管形成（側支循環三級）為主，考慮原因可能是與NBP 上調血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白與mRNA 的表達，促使堿性成纖維生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）蛋白與mRNA 的表達，阻止血小板源性生長因子（Platelet-derived growth factor，PDGF-B）介導的血管平滑肌細胞增殖，阻止血管壁重構等作用相關[9]。其中VEGF 可有效促進內皮細胞增殖與毛細血管瓣生成，促使新生血管形成，進而增加微血管通透性，且VEGF 還可直接產生神經營養與神經保護效果，進而加強細胞活性，提升其存活能力。bFGF 可有效促進新生血管生成，并抗興奮性氨基酸毒性，抑制細胞內鈣超載，同時bFGF 能夠有效保護神經元與抗缺血性腦損傷。PDGF-B能夠有效刺激多種細胞分裂與增殖，其參與多種血管性疾病發生、發展。研究得出，缺氧誘導因子1α（Hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）基因轉錄能夠刺激血管生成。正常腦微血管內皮細胞表達少量HIF-1α蛋白，促使胱天蛋白酶3 表達降低，進而預防內皮細胞凋亡。相關研究顯示，在大鼠心肌梗死模型中發現，NBP 治療組大鼠VEGF 與bFGF 等促血管生長因子增加，Notch1基因表達水平上升，大鼠心功能改善，表明NBP 能夠促進心肌梗死大鼠促血管生成因子在缺血心肌中的表達，促進缺血心肌血管再生[10]。劉信東、王欣[11]等人研究顯示，對120 例急性腦梗死患者給予NBP 治療，結果顯示，NBP 能顯著改善腦梗死患者顱內血流動力學指標，改善側支循環的數量和分級，增加顱內血流量。孔起良、劉娟[12]等人研究顯示，早期使用NBP 注射液治療基底節區腦梗死，結果顯示，NBP 注射液治療可促進梗死部位的側支循環建立。

2.2 解除微血管痙攣、增加微動脈管徑與血流量NBP 能夠改善缺血區腦灌注，促使缺血區腦血流量增加，促使腦缺血后腦的能量代謝改善，減輕神經功能缺損程度[13]。動物實驗發現，NBP 能夠增加缺血區腦血量，改善微循環，縮小局灶性腦缺血后梗死面積，減輕腦水腫等[14]。同時研究顯示發現，NBP 還可明顯增加蛛網膜下腔出血后尾狀核血流量，主要是源于經過花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）代謝，可選擇性抑制AA 及其代謝產物介導的多種生理、病理過程，進而解除微血管痙攣，促進微循環改善。AA 是以腦細胞膜磷脂為主要成分，大腦缺血，可使磷脂酶A2（phospholipasea2 pla2，PLA2）激活，莫磷脂可分解成大量AA。而AA 及其代謝產物能夠介導多種生理、病理過程，其中包括增加血腦屏障通透性、誘導血管收縮等[15-16]。NBP 能夠促進血管舒張因子NO 釋放，促使腦血管擴張，增加腦血流量。葛曉航、劉樂喜[17]等人對急性腦梗死患者給予NBP 治療，結果顯示，NBP 可促進腦梗死患者神經功能恢復，提升腦血管儲備能力。劉丹、王桂賢[18]對煙霧病合并腦梗死患者給予NBP 治療，結果顯示NBP 序貫治療可改善患者腦血管灌注量變化，促使其側支循環代償情況改善。

3 小結

腦梗死是臨床常見心腦血管疾病，NBP 是治療腦梗死有效藥物，可促進患者側支循環建立。在側支循環構成過程中，僅有三級側支循環能夠為人為干預，促使新生血管形成。NBP 能夠經過促進新生血管形成，促使細微血管痙攣解除，增加微動脈管徑與血流量等促進腦梗死部位側支循環建立，進而改善缺血腦組織微循環，縮小梗死面積，進而減輕神經功能損傷。在未來，臨床仍需進行更多的前瞻性研究，以進一步加深對NBP在腦梗死患者側支循環作用的研究，有望給腦梗死患者帶來新的藥物治療選擇。