單純性顱腦損傷后肝功能異常與進展性出血性損傷的相關性

楊玉瑤,胡 悅,何松柏,李力卓

1.首都醫科大學宣武醫院急診科，北京 100053；2.成都市第一人民醫院急診科，成都 610041

創傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)指發生于頭顱部的創傷，以跌墜傷和撞傷最為多見，擊傷次之，常發生于災難、戰爭和交通事故中。TBI是創傷中最常見的死亡原因，全球每年大約有5 000萬患者發生TBI[1]，其早期病死率及隨后住院死亡的比例都非常高[2]，是發達國家年輕人及兒童最常見的死亡原因，是威脅全球健康的重大醫學問題和公共衛生問題。進展性出血性損傷(progressive hemorrhagic injury,PHI)指顱腦損傷后的初始病變部位增大(增加25%或以上)或在初始腦CT中未掃描到而后出現的新的出血性病灶。經過再次CT掃描或手術證實，于傷后首次CT掃描上所顯示的顱內出血性病灶的擴大或新出現的出血性病灶，根據出血位置的不同可將PHI分為腦實質內血腫或挫傷、硬腦膜下血腫、硬膜外血腫，可單獨發生或合并在一起同時出現。

PHI是TBI后重要的繼發性損傷之一[3]，據研究報道[4-5]21%～64%TBI患者會繼發PHI，使病情發生惡化的風險性增加5倍[6]，是導致顱腦損傷患者傷后致殘和死亡的主要原因。因此警惕顱腦損傷患者并發PHI是診治顱腦損傷患者的一個重要救治目標。此時需要早期識別PHI的高危患者，預防PHI的發生或盡早進行干預對降低TBI患者的病死率、致殘率以及改善患者預后具有十分重要的意義[7]。

1 PHI

20世紀90年代初，Stein等[8]注意到當時1/2的患者在CT表現上出現遲發性的損害，首次描述顱腦損傷后PHI。PHI具有其他不同的術語[9]，包括遲發性創傷性腦內血腫(delayed traumatic intracerebral hematoma,DTICH)、腦挫傷后的進展性出血、創傷性腦出血等，但目前對于遲發性腦內血腫尚存在歧義，DTICH可能指數周后出現的由于創傷性顱內動脈瘤導致的遲發性出血。Alahmadi等[10]的回顧性研究中，98名患者中有44名(45%)在CT上有病變進展，大面積腦挫傷及格拉斯哥昏迷量表(glasgow coma scale，GCS)低的患者更有此類進展的出現且通常需要行手術減壓。

據研究報道[4-5，11],由于PHI極大可能提高顱腦損傷患者的病死率及不良預后發生率，故對TBI患者可能發生PHI需要提高足夠警惕。

2 顱腦損傷可致肝功能發生異常

2.1肝功能異常是顱腦創傷常見的并發癥 急性肝功能損傷是TBI后較常見的并發癥之一[12]。有研究報道[13]，重型顱腦損傷患者傷后1～7d并發急性肝損傷的比例有87.3%。TBI相關的損傷不僅僅局限于中樞神經系統，同時也可造成外周器官炎癥和急性期反應[14]。相關研究證明[15]，TBI后可誘發肝臟炎癥反應、影響肝臟代謝，從而對顱腦損傷患者的預后產生嚴重影響。這種情況經常在急性腦創傷后觀察到，最終可能導致患者肝功能衰竭、肝性腦病、凝血功能發生障礙、多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、顱內壓增高甚至腦疝、死亡的結局，從而加重病情和影響疾病預后，導致病死率和致殘率的明顯上升[12]。

2.2TBI后肝損傷的發生機制 顱腦損傷引起急性肝功能損害的發病機制，至今尚未完全清楚，一般考慮與以下因素有關。(1)急性時相反應：TBI后的肝臟急性時相反應(acute phase response,APR)為腦創傷后促炎趨化因子和IL-β1、TNF-α等在腦中快速生成，趨化因子在2h內出現在循環中，觸發肝臟產生急性期蛋白，如補體蛋白C3、C反應蛋白[16]等。這些蛋白質和趨化因子將白細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等聚集到肝臟，放大APR的效應和增加了肝臟的進一步損傷[17-19]，同時也可引發全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory syndrome,SIRS)，還可能發展為MODS。(2)凝血酶: TBI發生后凝血酶通過破壞的血腦屏障進入大腦，腦內較高濃度的凝血酶會導致腦內神經炎癥和細胞凋亡，導致TNF-α等上調和促炎因子進一步釋放增加[20]，從而導致肝臟的進一步損傷。(3)兒茶酚胺：人體遭受顱腦創傷后，交感神經興奮性會明顯升高[21]，血漿內兒茶酚胺水平的升高導致肝血管痙攣和灌注量的下降，因此，肝細胞會出現缺血、低氧和壞死的情況[22]。(4)內皮素：有研究發現[22]，TBI患者早期的血漿內皮素(endothelin,ET)水平顯著高于健康人群，且重型TBI即GCS≤8分的血漿ET水平顯著高于輕中型TBI患者(GCS≥9分)。ET水平的升高[23]會激活肝臟中溶酶體的功能，進而干擾肝細胞的能量代謝，進一步導致肝臟功能的損傷[19，24]。(5)藥物治療：顱腦損傷患者，特別是重型損傷患者的藥物治療對肝臟的損傷主要表現在血清直接膽紅素、轉氨酶的上升，白蛋白水平下降，嚴重者可出現肝衰竭[13]等。

2.3檢測肝功能異常的指標 現有研究中評估肝功能異常通常可以表現在以下指標中出現異常[24]：血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血清天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)血清堿性磷酸酶(ALP)、血清總膽紅素(TBIL)、總膽紅素(TBil)、間膽紅素(DBil)等，但顱腦損傷后發生肝損害可能涉及多種因素，而并非由單一因素所致，故臨床上應予綜合考慮[17]。臨床研究發現[25]，重型顱腦損傷患者GCS分值與肝功能損害呈負相關。GCS分值越低，顱腦損傷越嚴重，肝功能損害也越重，其中尤以ALT和AST的變化最明顯，多見于傷后1周內。重型顱腦損傷患者會引發轉氨酶異常，重型顱腦損傷患者繼發轉氨酶異常的比例約35%[26]。亦有相關研究證實[16]，GCS為12～14分、9～11分、3～8分3組，分值越低，蛋白質、肝酶以及膽紅素等肝功能指標的異常程度越高，組間比較差異有統計學意義。謝海峰等[21]實驗中，入院時GCS 3～5分的患者其肝損害的程度顯著高于6～8分患者。

3 肝功能異常與PHI的相關性

相關研究指出[24]急性顱腦損傷后肝功能變化被認為與顱腦損傷的嚴重程度和病情發展密切相關，影響程度與肝細胞受損的程度呈正比例關系[27],重型顱腦損傷更易并發肝功能異常[23]。由于肝臟是合成多種凝血、抗凝及纖溶因子的主要場所，同時肝臟還有清除或滅活纖維蛋白的溶解物與抗纖溶物質的作用，因此肝臟對維持凝血系統的穩定具有非常重要的意義[28]，包括出血機制、凝血活化和纖維溶解三個方面[29]。

初級出血機制主要是指血小板和內皮細胞之間相互作用后形成血小板血栓以發揮止血的作用，嚴重肝功能障礙時常見血小板計數減低，從而導致血小板血栓形成降低，這可能與血小板生成素等降低有關，其嚴重程度與肝功能障礙直接相關[30]；凝血活化主要是在TBI后受損的腦組織通過改變的血-腦屏障釋放大量的組織因子及受損的血管內皮細胞入血，從而啟動外源性凝血途徑，同時激活內源性凝血致早期血液的高凝狀態，逐漸轉化為繼發性纖溶亢進[31]，此時，會增加機體的出血傾向，從而引發PHI[32-33]，導致病情進一步加重，嚴重影響TBI患者的預后[34]。由于血漿D-二聚體是纖維蛋白的降解產物，其數值的升高是反應機體處于纖溶狀態的重要指標，有研究顯示[35]，D-二聚體的數值越高，PHI的發生概率也越高。

肝實質細胞負責多種凝血因子和纖維蛋白原的形成[36]，當肝功能障礙時促凝因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等會隨之減少，在肝臟中表達的對正常止血至關重要的血漿蛋白，如纖維蛋白原、凝血酶原等也會發生變化[37]，影響纖維蛋白凝塊及微血栓的生成等[30]。TBI后由于內外源凝血途徑的啟動消耗大量的凝血因子，肝功能障礙進一步加重凝血因子的減少。凝血因子等水平的下降伴隨抗凝蛋白的平行下降，伴隨肝合成的血漿纖溶酶原激活物減少及組織型纖溶酶原激活物的減少，最終導致凝血的異常，從而增加遲發性顱內出血事件發生的可能性[33，37]。TBI后發生凝血功能紊亂是導致PHI發生的一種主要機制[38]，凝血功能的紊亂可以在PT、INR等化驗檢查中體現出異常。有學者發現[39-40]PT和INR與PHI的發生具有顯著相關性。

由于肝功能的異常極有可能引發TBI患者發生凝血功能異常從而導致PHI的發生，因此對顱腦創傷后肝功能檢測極為重要。在臨床工作中，密切監測患者肝功能各項指標的變化并及時給予干預和治療對改善患者預后具有十分積極且重要的臨床意義。

4 小結

多篇文獻顯示[9，29，40]，顱腦創傷后出現PHI患者預后顯著差于未發生PHI的患者。由于患者在遭到顱腦創傷后往往在即刻或數小時內即可出現明顯癥狀，但受傷早期時常常因PHI癥狀輕微不易發現，在一段時間后才出現明顯的臨床異常表現，此時往往會導致臨床診斷和治療的延遲，因此，尋找預測PHI發生的指標對臨床發現高風險患者并予以密切關注有重要意義。

當TBI患者入院后，尤其是在當患者生命體征、意識狀況都良好時，需要警惕肝功能損害及PHI的發生，可及時加用保肝藥物以幫助恢復肝臟功能。為避免盲目進行CT掃描復查，可將患者的肝功能水平納入預測指標之一，提供對TBI患者進行CT復查的依據，提高CT陽性率。由于目前現有研究缺乏針對顱腦創傷患者肝功能水平與PHI相關性的探索，故需在臨床中進一步討論，以實現對顱腦創傷患者繼發PHI的精確診斷及治療，從而達到良好預后。

作者貢獻聲明：楊玉瑤：論文撰寫、修改及審校、資料收集；胡悅：資料收集、論文撰寫、文獻檢索；李力卓：論文修改、經費支持