冠狀動脈CT血管成像血流儲備分數研究進展

胡耀宇，田彤彤，楊文蕊，陳俊飛，葉靖

冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)是心血管疾病死亡最常見的原因，其發病率在世界范圍內仍在上升[1]。目前臨床上常用的影像學診斷方法包括：有創冠狀動脈造影(invasive coronary angiography，ICA)、冠狀動脈CT血管成像(coronary CT angiography，CCTA)、單光子發射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography，SPECT)、正電子發射斷層成像術(positron emission tomography，PET)、心肌灌注成像(CT myocardial perfusion，CTP)等。ICA是診斷CAD的金標準，但它僅僅從解剖學方向上評估冠狀動脈狹窄程度，并不能從功能學角度評價狹窄所致的血流動力學改變，無法反映狹窄對于心肌血供的真實影響。血流儲備分數(fraction flow reserve，FFR)指在冠脈產生最大程度擴張和心肌呈最大程度充血的狀態下，平均狹窄遠端的冠脈內壓力(Pd)和平均主冠脈內壓力(Pa)的比值，即FFR=Pd/Pa。ICA檢查中經壓力導管所測得的FFR(FFRICA)已成為評價冠狀動脈血管生理功能的金標準[2]，歐美及我國指南均推薦FFR指導冠心病患者的血運重建，但是其為有創性方法，臨床上僅有10%～20%血運重建基于FFRICA進行?；贑CTA計算的FFR(CT-FFR)是一種嶄新的無創技術，它將CT與FFR各自的優勢相結合，從解剖和功能兩方面評估冠狀動脈病變，既往研究已證實CT-FFR與FFR有良好的相關性[3-4]；且無需進行額外的有創性檢查、修改掃描方案或使用藥物，能夠以相對安全和經濟的方式提供冠狀動脈病變解剖及功能學的信息。本綜述主要介紹CT-FFR的原理、臨床應用及未來發展方向和限制。

CT-FFR原理簡介

CT-FFR是一種無創性的圖像后處理技術，通過從標準的診斷性CCTA中獲得的數據，得到冠狀動脈狹窄的生理學信息。其過程一般包括：①建立患者特定的冠狀動脈樹解剖模型；②確定患者特定血流動力學的流入、流出口及邊界條件；③應用流體動力學方法求解包含靜息狀態和充血期間冠狀動脈的血流、壓力和速度；而CT-FFR值的計算基于Navier-Stokes方程，這是流體動力學控制方程的物理定律；其中血液被視為不可壓縮的牛頓流體，在冠狀動脈內具有恒定的粘度。采用Navier-Stokes方程可計算出冠狀動脈血管內的流量和壓力。因此，由病變所導致的管腔兩端的血流動力學變化能夠以數值的形式表現出來，但是這些非線性偏微分方程在數學上是復雜的，并且由三維模型導出的CT-FFR計算也非常困難。因此，全階模型的計算目前僅限于核實驗室的超級計算機上，其中Heart Flow的 CT-FFR分析(Heart Flow公司)是美國食品藥物管理局批準的唯一可以商業化的軟件。如今，為了克服三維模型在超級計算機上的計算能力、非現場計算、計算時間等方面的局限性，引入了降階模型和穩態模型，在總體精度方面取得了較好的結果[5]。

CT-FFR的臨床應用

1.CT-FFR與斑塊之間的關聯

①鈣化斑塊與CT-FFR：在NXT(Analysis of Coronary Blood Flow Using CT Angiography:Next Steps)的多中心實驗中[6]納入214名患者中的333條血管進行鈣化積分評分和分類，評估CT-FFR對不同鈣化積分分組診斷特異性缺血病灶的效能，結果表明CT-FFR對高鈣化積分患者(評分416～3599)和中低鈣化積分患者(評分0～415)的診斷性能相同，準確性、敏感性和特異性方面沒有顯著差異。在中國的多中心研究中[7],uCT-FFR對鈣化積分≥400和<400的兩組間的診斷性能沒有明顯差異。Driessen等[8]的研究發現，CT-FFR可評價的CCTA圖像和不可評價的CCTA圖像之間的冠狀動脈鈣化(coronary artery calcification，CAC)評分的中值差異小，認為冠狀動脈鈣化負荷對CCTA圖像可評價性的影響有限，且CT-FFR有對高鈣化斑塊負荷患者進行評估的潛力。

②斑塊定性、定量分析與CT-FFR：Driessen等[8]的研究表明,CCTA衍生的形態學不良斑塊特征(adverse plaque characteristic，APC)如：正性重塑(positive remodeling，PR)、低衰減斑塊(low attenuation plaque，LAP)、點狀鈣化(spotty calcification，SC)是受損FFR的預測因子，且與病變的嚴重程度無關；其中APC是斑塊形成生理過程的解剖學標志，在其形成過程中導致血管炎癥、內皮功能障礙和剪切應力模式改變等，這些因素將使冠狀動脈舒張受限，最終導致缺血。由于CT-FFR與FFR具有良好的相關性，不難得出APC與CT-FFR應該存在著密切聯系。Gaur等[9]的研究表明，不論狹窄程度如何斑塊體積與CT-FFR成反比，其中低衰減非鈣化斑塊(low-density non-calcified plaque，LD-NCP)是缺血的獨立預測因子；與單純狹窄評估相比，斑塊定量評估和CT-FFR的加入能更好的識別缺血性病灶。Lee等[10]對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的調查發現，罪犯病變的APC發生率比非罪犯病變更高(分別為80.3%和42.0%)，且有更低的CT-FFR值(分別為0.72±0.17和0.79±0.14)。張曉蕾等[11]對斑塊特征定量分析結果表明，與CT-FFR值>0.80組相比，CT-FFR≤0.80組斑塊更長，斑塊總體積、纖維斑塊體積及脂質斑塊體積更大，是影響冠脈血流儲備分數的主要因素?；谏鲜鲅芯拷Y果，可以認為斑塊的定量及定性分析是十分重要的，且與CT-FFR的聯合對臨床工作將會產生積極的作用，有利于對缺血斑塊的識別。

③斑塊血流動力學特征與CT-FFR：在冠脈病變中當斑塊內部的壓力超過斑塊的強度時，斑塊將會發生破裂，從而導致ACS的發生，而作用在斑塊上的血流動力學力則會影響該過程。Lee等[10]在對ACS的研究中發現， 犯罪病變較非犯罪病變有著更低的CT-FFR和更高的△CT-FFR、管壁剪切力(wall shear stress，WSS)和軸向斑塊壓力(axial plaque stress，APS)；其中WSS與動脈粥樣硬化斑塊的產生、生長和轉化有關，高于生理范圍的WSS可能增加斑塊破裂和血小板活性的風險。該研究指出，無創血流動力學評估的加入可能有助于對未來ACS罪犯病變的識別。

2.CT-FFR與其他影像診斷手段的比較

①CT-FFR 與CCTA的比較：CCTA是診斷冠狀動脈疾病首選的檢查手段，然而CCTA的陽性預測值一直較低，常常會高估了CAD的嚴重程度和范圍[12]，尤其是中、重度冠狀動脈鈣化的患者[13]，而中度冠脈狹窄又是冠心病中發病率最高的。根據指南(歐洲心臟病學會，美國心臟病學會/美國心臟協會)指南[14]推薦，行冠狀動脈血管成形術或搭橋手術時，應結合解剖學信息與缺血的客觀證據，但是CCTA對梗阻性CAD的高估，使其評估的冠狀動脈狹窄程度與下游心肌缺血的相關性較差[5,15]。因此僅依靠CCTA提供的解剖學信息將會導致一部分無需手術治療的患者接受支架植入術或冠狀動脈搭橋術，從而增加患者的經濟負擔。中國的多中心研究[7]，回顧性分析了9個研究中心338例患者422支血管的CCTA和FFR的臨床資料且基于工作站模式的CT-FFR值(uCT-FFR)，每支血管的敏感度、特異度、符合率和受試者操作特征曲線下面積(area under curve，AUC)分別為uCT-FFR：0.89、0.91、0.91和0.92，CCTA：0.92、0.34、0.55和0.75，ICA：0.94、0.37、0.58和0.66，uCT-FFR在所有病變(包括中間病變)中的特異度、符合率和AUC均高于CCTA和ICA，展現出了這種新的基于計算流體力學的CT-FFR方法在檢測病變特異性缺血方面良好的性能。

②CT-FFR與SPECT、PET、CMR和CTP診斷性能的比較：在Driessen等[16]的研究中，CT-FFR、PET、CCTA和SPECT在血管水平上識別缺血性病灶(以FFR≤0.80為參考標準)的AUC分別為0.94、0.87、0.83和0.70，只要CCTA圖像質量可以通過CT-FFR進行評價，CT-FFR比CCTA、SPECT和PET對缺血有更高的診斷性能。在穩定胸痛患者中，CT-FFR和心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance，CMR)對冠狀動脈血管重建的預測具有相似的準確性，而CT-FFR預測血管重建的敏感度高(97%)，而CMR的特異度高(88%)[17]。在Knaapen等[18]的研究中，共納入143例既往無冠心病病史但CCTA異常的患者，即至少有1處冠狀動脈病變(直徑狹窄40%～90%)，結果顯示CT-FFR(70%)和SPECT(68%)具有相似的診斷準確性，但CT-FFR的敏感度(91%)更高；在另外兩個研究中[7,19]都有相似的結果。Celeng等[20]的研究顯示，CT-FFR的診斷性能與CTP相似，但不會增加額外的輻射劑量，也不需要注射腺苷?？傊谠\斷缺血的特異度方面，功能性技術優于解剖性技術，MRI (85%)、CT-FFR(78%)和 SPECT (75%) 比 CCTA (58%) 、ICA (66%)特異度更高[21]。綜上，CT-FFR在與CCTA、PET和SPECT的比較中，對缺血診斷的特異度更高；與CMR相比總體診斷符合率相仿。CT-FFR預測血管重建的敏感度比CMR高，但是CMR 特異度高；與CTP相比診斷性能相似，但是CT-FFR更加安全和方便。

3.CT-FFR與其他影像手段的聯合

Celeng等[20]的研究表明：在血管水平診斷的敏感度與特異度分別為CCTA：0.87、0.61,CCTA聯合CTP：0.82、0.88，CCTA聯合CT-FFR：0.76、0.80，CCTA聯合TGA(transluminal attenuation gradient，腔內衰減梯度)：0.70、0.92；CCTA聯合CT-FFR、CTP和TAG可使CCTA診斷的特異度得到一定的提高(0.80～0.92)，并且與CCTA相比，血管水平的接收-操作特征曲線在CTP、CT-FFR、CCTA和CTP聯合診斷方面具有更高的準確性。在Pontone等[22]研究中CCTA、CCTA聯合CT-FFR和CCTA聯合CTP的敏感度和特異度分別為83%和66%、86%和75%、73%和86%；與單用CCTA(AUC為0.826)相比，加用CT-FFR和CTP均能改善AUC(分別為0.876和0.878)，CCTA+CT-FFR+CTP聯合的AUC最高(0.919)。以上兩項研究均得出類似的結果，單純從解剖學上對冠心病進行準確的診斷尚有缺陷與不足；而在冠脈解剖和功能聯合的基礎下，有助于病灶的診有助于病灶的診斷，從而有利于患者后續治療手段的選擇和預后。

4.CT-FFR與患者預后的關聯

在臨床實驗中[23]通常以0.80為界限；在CT-FFR>0.80的患者中，認為該病灶引起心肌缺血的可能性小，在3～12個月的短中位隨訪期內沒有發生不良心臟事件，且患者延遲行有創性冠狀動脈造影有良好的短期預后[15,24]。在Ihdayhid等[25]對患者為期4.7年的中位隨訪中，CT-FFR>0.80的參與者中沒有心源性死亡或心肌梗死。在CT-FFR陽性即CT-FFR≤0.80的患者中，主要心臟不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)如死亡、心肌梗塞和任何血運重建比在CCTA中有明顯狹窄的患者更高(73.4% vs 48.7%，P<0.01)。而在對于在“灰度區間”內(0.750.80的患者具有良好的短中期預后，在Andreini等[27]的研究中納入223名患者，1030個病灶(平均CT-FFR值0.64±13)，增加CT-FFR后改變了7%的患者的治療決定，12%的患者改變了血管重建的選擇，使患者得到了準確的診斷，避免了因CCTA的高估而導致的過度醫療。目前在急性胸痛的研究中[28]表明CT-FFR是可行的，與單純CCTA相比，在MACE和費用方面沒有差異，且CT-FFR陰性者延遲血運重建是安全的。

未來發展方向與限制

CT-FFR作為一種新的冠脈檢查手段在不斷更新，通過采用基于深度學習模型cFFR軟件可迅速測量FFR值(平均2.4s)，且可重復測量，其結果與基于冠脈造影檢查測得的FFR值具有較好的一致性[11]，但其自身目前仍然存在著一定的局限性。第一，CT-FFR低估CAD中彌漫性病灶的狹窄的真實情況，而彌漫性病變在CAD中比較常見，尤其是在老年人和糖尿患者中，據估計在所有進行血管造影檢查的患者中彌漫性病變存在率為25%～40%[29]，因此需要大量的臨床試驗以及算法的改進提高彌漫性病變的診斷準確率。第二，CT-FFR目前主要用于對穩定的冠脈疾病的診斷，對于經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路搭橋術后及ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)等病變的患者缺乏相應的臨床應用證據，在STEMI患者38天后進行CT-FFR檢查時，CT-FFR僅顯示出中度診斷效能[30]，暴露了CT-FFR在不同疾病狀態下的實用性可能會受到影響，這將不利于其在臨床使用的普及，是今后研究發展的一個方向。第三，CT-FFR應該加強利用深入機器學習模式，更好的從解剖和功能上評價冠脈的嚴重程度，減少運算時間，提高臨床效率。因此，CT-FFR還需要進一步的技術檢測和大量的臨床實驗，才能更好的投入到臨床使用。