急性胰腺炎并發靜脈血栓的相關研究進展

羅文杰 趙嘉興 馬月 楊文仙 雷雯

昆明醫科大學第二附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，昆明 650101

【提要】 近年來隨著對AP研究的不斷深入，AP并發靜脈血栓包括常見的內臟靜脈血栓和相對少見的下肢深靜脈血栓、肺血栓及腔靜脈血栓的診治引起了人們的重視。本文就AP并發靜脈血栓形成的相關研究進展做一綜述。

靜脈血栓包括內臟靜脈血栓、下肢深靜脈血栓、肺血栓及腔靜脈血栓等，是壞死性胰腺炎常見且不可忽視的并發癥。其中內臟靜脈血栓是AP的常見局部血管并發癥[1-2]，SAP時發生率高達57%，可導致門靜脈高壓甚至肝功能衰竭、消化道出血、腸缺血壞死等加重病情[3]。下肢深靜脈血栓和肺血栓的發生率相對較低，分別為16%和6%[4-5]，但當發生肺血栓栓塞時，若不能及時識別及救治，往往會導致不良預后。目前AP并發靜脈血栓的具體機制尚不清楚，臨床表現缺乏特異性，其診治需根據患者的具體情況多學科合作制定相應的治療方案。本文就近年AP并發靜脈血栓形成的相關研究進展做一綜述。

一、發病機制和危險因素

越來越多的研究證據表明，影響靜脈血栓形成的因素不僅僅局限于凝血系統，炎癥被認為是各種危險因素觸發靜脈血栓形成的常見途徑。在全身性炎癥反應期間 CRP、IL-6 、IL-8 和 TNF-α水平升高增加了靜脈血栓的發生風險，而炎癥級聯反應過程中血小板的活化增強了促血栓形成狀態，最終導致了靜脈血栓的發生[6-7]。Wu[8]和Long等[9]的研究發現，炎癥遞質如多磷酸鹽、緩激肽等可能會直接激活接觸系統(尤其是多磷酸鹽與 Ⅻ因子的結合)，并啟動外在凝血途徑。AP是一種局部或全身的炎癥反應，具備血栓形成的血流緩慢、血管內皮損傷和血液高凝狀態三類主要因素(統稱為Virchow三要素)[10]，炎癥反應與靜脈血栓的形成之間密切相關。AP并發靜脈血栓的病理生理機制目前多歸因于胰腺壞死、炎癥細胞浸潤、胰酶釋放導致的血管內皮細胞損傷[5]，住院期間的制動、胰腺腫大、假性囊腫形成導致的局部血管受壓、血流緩慢[11-12]，全身性炎癥反應和炎癥遞質的釋放導致凝血系統被激活等多種原因、不同途徑共同誘發了AP患者靜脈血栓的形成[13-14]。可見炎癥和凝血系統可通過不同的激活途徑耦合，最終導致靜脈血栓的形成，但炎癥機制說法仍需相關研究加以證實。

目前關于AP并發靜脈血栓的研究多為病因學危險因素方面的研究，發現肥胖、酗酒、細菌性敗血癥、機械通氣、急性腎損傷、血液透析是SAP并發靜脈血栓的獨立危險因素(P值均<0.001)[15]；男性、長期飲酒、吸煙、乳酸脫氫酶<500 U/L、血糖>10 mmol/L、既往深靜脈血栓病史、感染壞死、器官功能衰竭與AP并發靜脈血栓相關[4，16]；Rebours等[11]的多變量分析發現胰腺假性囊腫與內臟靜脈血栓形成有關(P=0.008)；當AP患者合并有糖尿病、冠心病、高血壓時并發靜脈血栓形成的風險增加[17]。Toqué等[18]研究提出AP本身即為靜脈血栓形成的重要危險因素，應列入到靜脈血栓栓塞的風險評估中。但該研究認為下肢深靜脈血栓和肺栓塞是AP的并發癥這一觀點證據不足。Ahmad等[15]對AP患者診斷后30 d內靜脈血栓發生率的研究證實，AP是靜脈血栓形成的危險因素，且靜脈血栓的形成與AP的嚴重程度相關，SAP患者并發靜脈血栓的概率高于非SAP患者(7.1%比2.8%)，其發生靜脈血栓和肺栓塞的風險分別是非SAP患者的2.5倍和3倍，SAP是靜脈血栓栓塞的獨立危險因素。因此在臨床實踐中，針對存在多個危險因素的高危患者需密切監測病情變化，爭取早識別、早診斷、早治療。

二、臨床表現和診斷

AP主要癥狀多為急性持續性上腹或左上腹疼痛，可放射至背部、胸部和左側腹部，可有惡心、嘔吐、腹脹、發熱等伴隨癥狀[19]。AP并發脾靜脈血栓形成時常無明顯癥狀，并發腸系膜血栓甚至腸壞死時的腹痛與AP本身引起的腹痛不易區分，查體發現脾臟增大或臨床出現消化道出血時應警惕門靜脈血栓形成[3]。Zhou等[20]研究發現，在并發靜脈血栓的AP患者中，有25.0%出現了靜脈曲張出血(1.9%)、持續性腹水(18.3%)、腸內營養不耐受癥狀(13.5%)，多在AP發病后4周時發生。當并發腔靜脈血栓形成和肺血栓栓塞時可表現為頸部疼痛性腫脹、吞咽困難及心率、呼吸頻率增快[21]，也可表現為突然出現的咳嗽、胸悶和進行性呼吸困難，伴中背部和腹部酸痛，嘴唇發紺，呼吸急促，雙下肺野呼吸聲減弱，雙肺濕啰音[22]，需與AP并發急性呼吸窘迫綜合征引起的頑固性低氧血癥相鑒別。Ahmed等[23]研究發現，可觸及的腹部腫塊與內臟靜脈血栓的存在相關。總之AP并發靜脈血栓起病隱匿、臨床表現缺乏特異性，癥狀明顯者多表現為缺血器官的功能障礙，因此臨床上當AP尤其是SAP患者出現不可用原發病解釋的病情變化時，臨床醫師應警惕靜脈血栓的形成，及時對患者進行針對性的評估和檢查。

SAP患者病情危重且復雜，臨床上常難以快速明確診斷是否發生靜脈血栓。Zhou等[20]通過多變量回歸模型分析發現，Balthazar CT評分、腹腔內壓力、腸系膜上靜脈血栓可作為SAP患者癥狀性內臟靜脈血栓形成的預測因子，三者的預測模型受試者工作特征曲線下面積(AUC)可達0.842。Fei等[24]研究發現，血清淀粉酶、D-二聚體、APACHEⅡ組成的分類和回歸樹模型與凝血酶原時間相結合后，其預測AP誘發門靜脈脾靜脈血栓形成的AUC值為0.803，靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確性分別為78.0%、87.2%、64.0%、93.2%和85.2%，通過綜合評估可對AP進行風險分層和協助診斷。影像學檢查可快速明確診斷AP并發靜脈血栓，但不同的檢查方法各有優缺點，超聲篩查不僅避免了造影劑注射，還可以在超聲引導下處理AP的胸腹腔積液、假性囊腫等并發癥；EUS在評估門靜脈系統血流通暢性方面更有優勢[3，25]。Maatman等[26]的前瞻性研究結果表明，AP患者下肢深靜脈血栓形成時間為(44±30)d，病程中需定期行下肢深靜脈超聲檢查監測有無血栓形成。因此，超聲檢查是AP病情危重不能至CT、MRI檢查室行相關檢查又需要反復評估病情患者的首選。但由于超聲檢查易受操作者技術及患者腹腔積液、腸氣的干擾，目前CT增強掃描和MRI增強掃描在診斷靜脈血栓、假性動脈瘤等局部并發癥時仍占優勢，不僅能協助明確診斷，還能明確病因、評估疾病嚴重程度，指導治療，最終改善患者的預后[27]。MRI在評估膽道系統及胰管方面更有優勢，且可避免輻射暴露，但其耗時長，而CT成像速度快、耗時短，是發生緊急情況時的首選方法，并發肺血栓栓塞、腔靜脈血栓時，行CT血管造影可直觀顯示血栓栓塞部位和栓子大小及血管阻塞嚴重情況。因此，臨床醫師需根據患者的病情和具體情況選擇合適的檢查方法協助診治。

三、治療和預后

多項研究均發現靜脈血栓的發生與AP患者的病死率增加和住院時間延長獨立相關[15,17，28]。AP并發靜脈血栓的治療是AP患者綜合治療中的重要組成部分，是否行抗凝治療需處理好血栓再通、血流重建與出血并發癥之間的關系。有研究發現是否行抗凝治療與內臟靜脈血栓再通率之間差異無統計學意義[29-30]。Dumnicka等[31]的研究表明給予積極抗凝治療有助于疾病的轉歸，且不增加出血風險及相關不良事件。Maatman等[26]的前瞻性研究發現，所有明確診斷為四肢深靜脈血栓且無抗凝禁忌證的患者經抗凝治療后均預防了癥狀性肺栓塞(0/29)，AP預防性抗凝治療患者中僅21%(57個篩查事件中的12個)抗凝因子Xa濃度達標，達標患者中無四肢深靜脈血栓形成。Zhou等[32]、Pagliari等[33]的研究表明內臟靜脈血栓形成后是否行抗凝治療與血栓再通率之間存在顯著差異(P= 0.03)，預防性抗凝可在不增加出血風險的前提下減少內臟靜脈血栓的發生率、改善臨床預后。介入放射學中的診斷性血管造影可協助預防和治療AP罕見但具有災難性的并發癥，因此，在患者情況允許、評估獲益風險后可通過導管定向溶栓術和機械血栓切除術快速實現血管再通，避免缺血器官功能的進一步惡化[22，34]。SAP患者往往病情危重，針對該類患者血栓形成時是否行抗凝治療尚無明確標準，不同部位血栓形成對患者的預后影響不同，需根據患者的具體病情制定個體化的治療方案。

綜上所述，SAP患者更易并發靜脈血栓形成，目前針對并發靜脈血栓形成的預防、診治及預后已取得很大進展，但在是否行抗凝治療及何時行抗凝治療、如何權衡血栓再通與出血并發癥之間的平衡關系等方面仍是今后研究的主要方向。SAP患者病情危重，臨床實踐工作中應結合患者具體情況，采取多學科合作，依據不同部位血栓的疾病進展特點及危險因素識別出高危患者，早期預防，爭取在避免過度醫療的同時及時明確診斷，指導治療，改善預后，使患者最大程度獲益。

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