高危流產術后應用不同藥物對子宮恢復效果的影響▲

欒麗霞 陳國平 楊 洋 柴 琴 王穩瑩

[1西安醫學院第一附屬醫院婦科，陜西省西安市 710077 ；2 西安市人民醫院(西安市第四醫院)生殖醫學中心，陜西省西安市 710004 ]

人工流產術是避孕失敗的主要補救措施，其數量在全世界范圍內呈逐年上升趨勢[1]。我國接受人工流產術后的患者重復流產率高[2]。人工流產術對子宮內膜的直接損傷可能會影響子宮內膜的修復，進而引發月經紊亂、宮腔粘連、貧血、生育功能障礙等遠期并發癥。有研究顯示，近60%的繼發性不孕癥婦女有人工流產史[3]。而很多年輕患者術后存在繼續生育的要求，對于此類女性，如何保存其生育能力是目前亟待解決的問題。目前，臨床上人工流產術的術后用藥多為復方口服避孕藥(combined oral contraceptives，COC)[4-7]。而近年來有學者提出，人工流術后應盡快給予患者雌孕激素人工周期治療以促進其子宮內膜盡快修復[8-9]。目前，針對雌孕激素人工周期與COC促進人工流產術后子宮功能恢復效果進行比較的臨床研究較少。本研究采用前瞻性隊列研究設計，比較高危人工流產術后接受雌孕激素續貫人工周期與COC治療的患者的子宮恢復情況，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2021年3～7月就診于西安醫學院第一附屬醫院婦科門診，自愿要求行人工流產術且術后接受雌孕激素續貫人工周期治療或COC治療的高危患者。納入標準：(1)符合高危流產，即滿足以下任意一項，包括人工流產次數≥3次、1年內尤其半年內重復流產2次、年齡≤20歲、剖宮產術后1年內再次妊娠、哺乳期妊娠、≥2次剖宮產術后妊娠；(2)既往身體健康；(3)月經周期規律，妊娠試驗陽性，盆腔彩超提示為宮內孕，孕周6～10周；(4)孕前半年未使用任何COC，無口服COC禁忌證；(5)能夠配合治療和隨訪者。排除標準：合并生殖道炎癥、未經治療的性傳染疾病、血液系統疾病的患者；合并子宮肌瘤的患者；合并嚴重的心、肝、腎功能異常而不能耐受手術的患者；稽留流產患者；內分泌、免疫功能異常的患者；過度肥胖的患者；有過敏體質、血栓史等的患者。本研究共納入了403例患者，其中282例術后接受人工周期藥物治療(人工周期組)，121例接受COC治療(COC組)；術后有20例患者失訪(其中人工周期組8例，COC組12例)，最終有383例患者完成本研究(人工周期組274例，COC組109例)。本研究已通過西安醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會批準(XYYFY2021LSK-017)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療措施 入組患者由同一名醫師在超聲引導下行負壓吸引人工流產術。術后兩組均給予口服抗生素預防感染。人工周期組涂抹雌二醇凝膠[10](中國武漢健民藥業，國藥準字 H20081153， 規格:40 g/支)2.5 g/次，2次/d(每天早晨、晚間，將雌二醇凝膠涂抹于手臂、肩部、頭頸部、腹部、大腿部、臉部)，24 d為1個周期，第18～24天增加口服黃體酮膠囊(中國浙江愛生藥業，國藥準字 H20031009，規格：100 mg×10粒/盒)，0.1 g/次，2次/d，連續用藥3個周期。COC組服用屈螺酮炔雌醇片Ⅱ(德國拜耳公司，批準文號:H20140972；每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg)1片/d， 24 d為1個周期，服藥3個周期。兩組均囑術后1個月內禁止坐浴，避免性生活。

1.3 觀察指標 (1)術后2周，由同一醫師經B超測量所有患者的子宮內膜厚度；(2)記錄術后2周內陰道出血時間，以及有無盆腔感染、宮腔積液、宮腔殘留等并發癥；(3)于術后1個月、2個月、3個月進行電話隨訪，隨訪內容包括月經首次復潮時間、3個月內月經量恢復正常(簡稱“月經復常”)情況；(4)對于術后超40 d月經未復潮且合并下腹痛者，或術后2個月月經仍未復潮者，排除其他因素后行宮腔鏡檢查有無宮腔粘連發生。

1.4 統計學分析 使用易侕統計(2.0版)軟件和R語言軟件(3.1.2版本，http://www.r-project.org)對所有數據進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用多元線性回歸、Logistic回歸模型分析高危流產術后不同的干預措施對患者子宮恢復效果的影響。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的基本情況 兩組患者年齡、身高、體質指數、妊娠時間、人工流產次數差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。383例患者中人工流產次數≥3次的患者占總人數的89.82%(344/383)。見表1。

表1 患者的基本情況

2.2 兩組觀察指標的比較 人工周期組患者術后2周的子宮內膜厚度厚于COC組，術后陰道出血時間、首次月經復潮時間均短于COC組，且宮腔積液發生率低于COC組，月經復常率高于COC組(均P<0.05)。兩組患者的盆腔炎、宮腔粘連、宮腔殘留等并發癥發生率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組觀察指標的比較

2.3 回歸分析 采用多元線性回歸、Logistic回歸模型分析高危流產術后干預措施(賦值：COC=0，人工周期=1)對患者子宮恢復效果(包括術后子宮內膜厚度、陰道出血時間、月經復常情況和宮腔積液發生情況)的影響，其中多元線性回歸分析以子宮內膜厚度、陰道出血時間為因變量，Logistic回歸分析以月經復常(賦值：否=0，是=1)和宮腔積液(賦值：無=0，有=1)為因變量，校正的基線混雜因素包括年齡、人工流產次數、妊娠時間、 體質指數(均為連續變量)。結果顯示，在未校正和校正基線混雜因素的情況下，高危流產術后干預措施均可影響患者的術后子宮內膜厚度、陰道出血時間、月經復常及宮腔積液(均P<0.05)；在校正所有基線混雜因素后，與接受COC治療的患者相比，接受人工周期治療的患者術后子宮內膜厚度增加0.14 mm，術后陰道出血時間縮短0.55 d，發生宮腔積液的概率更低，且月經復常的概率更高，見表3。

表3 高危流產術后干預措施對患者術后子宮恢復效果的影響

亞組分析結果顯示，從總體上來看，對于不同年齡、體質指數、人工流產次數的患者，與COC治療相比，人工周期治療均更有利于高危流產術后患者的子宮恢復。(1)與COC治療相比，人工周期治療在不同年齡的患者中均更有利于術后子宮內膜厚度的增加、術后宮腔積液發生率的降低，在<30歲患者中更有利于術后陰道流血時間的縮短(均P<0.05)。(2)與COC治療相比，人工周期治療在不同體質指數的患者中均更有利于術后子宮內膜厚度的增加、宮腔積液發生率的降低，在體質指數≥21 kg/m2的患者中更有利于術后陰道流血時間的縮短，在體質指數<21 kg/m2的患者中更有利于術后月經復常(均P<0.05)。(3)與COC治療相比，人工周期治療在不同人工流產次數的患者中均更有利于術后子宮內膜厚度的增加，在人工流產次數≥3次的患者中更有利于術后陰道流血時間的縮短、術后宮腔積液發生率的降低(均P<0.05)。見表4、表5和表6。

表4 高危流產術后干預措施對不同年齡段患者術后子宮恢復效果的影響

表5 高危流產術后干預措施對不同體質指數患者術后子宮恢復效果的影響

表6 高危流產術后干預措施對不同人工流產次數患者術后子宮恢復效果的影響

3 討 論

重復人工流產可導致患者月經紊亂、閉經甚至繼發不孕[11-12]。還有研究顯示，既往宮腔操作次數與宮腔粘連的嚴重程度呈正相關[13]。而人工流產術后保護患者生育能力的關鍵在于及時修復子宮內膜，避免術后感染甚至宮腔粘連的發生。因此，越來越多的學者關注如何減少重復人工流產及術后并發癥的發生[14-15]。

在本研究中，人工周期組患者術后子宮內膜厚度厚于COC組，術后陰道出血時間、首次月經復潮時間均短于COC組，且宮腔積液發生率低于COC組，月經復常率高于COC組(均P<0.05)，這與既往研究結果[9,16]相似。進一步行回歸分析，結果顯示在校正所有基線混雜因素后，與接受COC治療的患者相比，接受人工周期治療的患者術后子宮內膜厚度增加0.14 mm，術后陰道出血縮短0.55 d，發生宮腔積液的概率更低，且月經復常的概率更高(均P<0.05)。由于年齡、體質指數和人工流產次數是臨床醫生預估患者流產后子宮恢復的重要參考指標，所以有必要根據這3個因素進行亞組分析。亞組分析結果顯示，從總體上來看，對于不同年齡、體質指數、人工流產次數的患者，與COC治療相比，人工周期治療更有利于高危流產術后患者的子宮恢復。由此可見，術后及時給予生理劑量雌孕激素序貫補充方案，可更好地促進高危流產患者的子宮內膜增生修復。有研究顯示，當子宮內膜受損時，血管內皮生長因子表達降低，導致血管再生能力下降、子宮內膜局部血液供應減少，進而影響子宮內膜的修復[17-18]。而雌孕激素續貫治療可提高子宮內膜間質細胞的血管內皮生長因子表達，因此有利于修復受損的子宮內膜[19]。另外，本研究結果顯示，兩組宮腔粘連的發生率并無明顯差異(P>0.05)，可見COC中的炔雌醇對子宮內膜的修復仍有積極作用。

綜上，與COC治療相比，高危人工流產術后給予雌孕激素續貫人工周期治療，可更好地促進患者術后子宮內膜修復，減少術后并發癥的發生，值得臨床推廣。此外，在諸多雌激素制劑中，經皮吸收的雌激素最接近自然狀態下雌激素的分泌方式，避免了肝臟首過效應，更適合合并肝膽疾病以及不適合口服雌激素患者的治療。