初診潰瘍性結腸炎患者的PA、NAR、PAR和CRP/PA變化及臨床意義

肖娜，耿雯，李莉

1.徐州醫科大學，江蘇 徐州 221000；2.徐州醫科大學附屬醫院消化內科，江蘇 徐州 221000

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因及發病機制尚不明確的慢性結直腸炎性疾病，臨床表現為持續或反復發作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重及不同程度的發熱、消瘦等全身癥狀[1]。近些年來隨著人們飲食結構的改變，其發病率不斷上升，由于早期診斷困難及內科治療手段有限，致使20%～30%的患者仍需外科手術治療[2]，但手術易導致吻合口狹窄、儲袋炎、短腸綜合征等，嚴重影響生活質量。目前結腸鏡和病理組織學檢查是診斷UC的金標準，但結腸鏡是一種侵入性檢查方法，操作不當會導致出血、穿孔等并發癥，且患者的檢查依從性差，難以在臨床上普遍開展。此外，已有研究發現降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、糞鈣衛蛋白的水平變化可以準確地反映UC患者臨床嚴重程度[3-4]，但這些檢查成本高，經濟適用性差。因此，在臨床實踐中急需經濟易操作且高效的檢查方法來協助診斷UC，以盡早進行臨床干預改善預后。

前白蛋白(prealbumin，PA)主要在肝臟中合成，主要參與甲狀腺激素的運輸，其半衰期較白蛋白(albumin，ALB)更短，對機體營養狀態反應更快，能更好地反映肝功能[5]。研究表明，PA與急性心力衰竭、膿毒癥以及重癥患者預后相關[6-8]。中性粒細胞與白蛋白比值(neutrophil-albumin ratio，NAR)、血小板與白蛋白比值(platelet-albumin ratio，PAR)和C反應蛋白/前白蛋白(C-reactive protein-prealbumin ratio，CRP/PA)是反映機體炎癥和營養狀態的新型指標，與膿毒癥、胰腺癌、結直腸癌的預后密切相關[9-12]。目前，這些指標在UC的診斷中應用較少。因此，本文旨在初步探討PA、NAR、PAR和CRP/PA在UC患者及胃腸功能紊亂者中的水平，評估其獨立及聯合診斷UC的效能，以期為UC的診斷及評估嚴重程度提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年11月至2021年8月就診于徐州醫科大學附屬醫院并初診為UC患者120例納入研究(UC組)。納入標準：(1)符合2018年中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病組《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[1]；(2)近1個月內未使用氨基水楊酸制劑、激素以及生物免疫制劑。排除標準：(1)病史資料、血液學檢查資料、結腸鏡和病理組織學檢查資料不全；(2)合并腫瘤、血液系統疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、冠心病、糖尿病等可能影響研究指標變化的疾病。根據改良Truelove和Witts疾病嚴重程度分型標準，將UC組患者進一步分型，其中輕度組31例(男性20例，女性11例，中位年齡54.0歲)，中度組31例(男性16例，女性15例，中位年齡55.0歲)，重度組58例(男性30例，女性28例，中位年齡47.5歲)。選擇同期在我院就診的胃腸功能紊亂患者156例作為對照組，其中男性70例，女性86例，中位年齡52.0歲。四組患者的性別和年齡比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會審核批準，所有研究對象知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標與檢測方法 所有患者禁食8 h以上，于次日清晨抽取靜脈血3～5 mL，3000 r/min離心15 min后分離血清。采用SYSMEX-XE-2100D全自動血細胞分析儀檢測血常規；采用AU680型全自動生化檢測儀檢測肝功能，通過免疫透射比濁法檢測CRP，試劑由上海德賽診斷產品有限公司生產。收集UC組和對照組患者的性別、年齡、中性粒細胞計數、中性粒細胞百分比、淋巴細胞計數、淋巴細胞百分比、血小板計數、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、CRP、NAR、PAR和CRP/PA，調取對照組的胃腸鏡檢查報告。

1.3 統計學方法 應用SPSS26.0統計軟件對數據進行統計分析，采用Graphpad Prism8進行作圖。本研究所涉及的指標不符合正態性和方差齊性，故以中位數(四分位間距)[M(P25，P75)]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，進一步采用Nemenyi法進行兩兩比較。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關性分析PA、NAR和PAR與CRP和病情嚴重程度間的關系。采用受試者工作特征曲線(ROC)對四個指標單獨及聯合診斷UC的價值進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 UC組和對照組患者的相關指標比較 UC組患者的中性粒細胞計數、中性粒細胞百分比、血小板、CRP、NAR、PAR和CRP/PA明顯高于對照組，而淋巴細胞計數、淋巴細胞百分比、ALB和PA水平明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 UC組和對照組患者的相關指標比較[M(P25，P75)]

2.2 不同嚴重程度UC組和對照組患者的PA、NAR、PAR和CRP/PA水平比較 輕、中、重度UC組患者的NAR、PAR和CRP/PA明顯高于對照組，PA明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；重度UC組患者的NAR、PAR和CRP/PA明顯高于輕度UC組，PA明顯低于輕度UC組，而中度UC組患者的CRP/PA明顯高于輕度UC組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同嚴重程度UC組和對照組患者的PA、NAR、PAR和CRP/PA水平比較[M(P25，P75)]

2.3 UC組患者的PA、NAR和PAR與CRP的相關性 經Spearman相關性分析結果顯示，UC組患者的PA與CRP呈顯著負相關(r=-0.51，P＜0.01)；NAR和PAR與CR呈顯著正相關(r=0.60、0.53，P＜0.01)。

2.4 UC組患者的PA、NAR、PAR和CRP/PA與病情嚴重程度的相關性 經Spearman相關性分析結果顯示，UC組患者的PA與病情嚴重程度呈負相關(r=-0.37，P＜0.05)；NAR、PAR和CRP/PA與病情嚴重程度呈顯著正相關(r=0.56、0.51、0.51，P＜0.01)。

2.5 PA、NAR、PAR和CRP/PA診斷UC的效能 經ROC曲線分析結果顯示，PA、NAR、PAR和CRP/PA獨立診斷UC的曲線下面積(AUC)分別為0.69(95%CI：0.62～0.75)、0.81(95%CI：0.76～0.86)、0.79(95%CI：0.74～0.85)和0.93(95%CI：0.89～0.96)；四項聯合診斷UC的AUC為0.94(95%CI：0.91～0.97)，約登指數為0.73，其相應靈敏度為0.84，特異度為0.89；綜上所述，PA+NAR+PAR+CRP/PA聯合診斷UC的效能優于獨立診斷的效能，其中CRP/PA的診斷效能與四者聯合相當，見表3和圖1。

表3 PA、NAR、PAR和CRP/PA獨立及4項聯合診斷UC的ROC曲線

3 討論

潰瘍性結腸炎是一種以腹痛、腹瀉和黏液膿血便為主要癥狀的慢性腸道炎癥性疾病，常反復發作。近年來由于受到飲食結構西方化、抗生素濫用和精神壓力增大等多種因素影響，我國UC患者發病率呈逐年遞增趨勢。

UC患者腸道菌群失調[13]，腸黏膜上皮通透性增加[14]，免疫系統異常激活[15]，進而導致腸腔內病原菌及毒素進入上皮下層，激活免疫釋放炎性介質，引起腸道炎癥反復發作。目前，結腸鏡和病理組織學檢查仍是診斷UC的金標準，但作為侵入性檢查，操作不當易導致腸穿孔、出血、感染性腹膜炎等嚴重并發癥，且所需腸道準備復雜、費用昂貴，從而導致患者檢查依從性差，不適合短期內隨訪復查，因此臨床上需要一種便捷、經濟的檢測方法用于診斷UC。

正常機體腸道微生態長期處于相對平衡狀態，但UC患者腸道菌群往往處于失調狀態，杜小東等[16]發現活動期UC患者雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌數量明顯減少。腸黏膜上皮細胞間的緊密連接可阻止細菌及毒素等滲透到腸黏膜固有層，阻止激活固有層免疫，VETRANO等[14]的研究表明，UC患者腸上皮細胞中缺少一種緊密連接蛋白即鏈接黏附分子(JAM-A)，導致腸黏膜上皮通透性增加，進一步引起腸腔內病原菌及毒素激活固有免疫中的中性粒細胞大量釋放入血，在趨化因子作用下聚集到炎癥活動部位，通過釋放胞漿蛋白顆粒和炎性細胞因子介導炎性損傷。除此以外，UC患者血管內皮細胞表面表達的地址素如MAdCAM-1介導淋巴細胞歸巢增多，激活適應性免疫，導致炎癥部位出現大量淋巴細胞及炎癥因子浸潤[17]。長期慢性炎癥及氧化應激刺激UC患者腸組織，引起基因突變，從而抑制細胞凋亡，促進細胞增殖、惡變，最終實現從炎癥-不典型增生-癌變的轉變[18]。血管生成也是UC發病的重要機制之一，血管內皮生長因子(VEGF)不僅起著關鍵的促血管生成作用，而且促進血小板活化。活化的血小板一方面可通過存在于α顆粒中的透明質酸酶2，降解腸微血管內皮細胞上糖胺聚糖透明質酸，減輕炎性反應，另一方面可分泌IL-8、P-選擇素等加重炎性反應，但總體上增加炎性反應的程度[19]。相關研究表明，UC患者血小板升高，血小板活化增強[20]。

NAR和PAR是基于中性粒細胞、血小板和白蛋白的炎性指標，多項研究表明，NAR和PAR在一定程度上可用于預測嚴重膿毒癥的病死率、結直腸癌和上尿路尿路上皮癌的預后[21-23]。本研究發現，UC患者的中性粒細胞計數、血小板、NAR和PAR水平明顯高于對照組，ALB和PA水平明顯低于對照組，重度UC組患者的NAR和PAR明顯高于輕度UC患者組(P＜0.05)。Spearman相關性分析結果顯示，UC組患者的NAR和PAR與病情嚴重程度呈顯著正相關(r=0.56、0.51，P＜0.05)。ROC曲線分析發現NAR和PAR對UC具有一定的預測價值，AUC分別為0.81和0.79，截斷值分別為0.11和5.34，說明NAR＞0.11×109/g時診斷UC的靈敏性為0.93，特異度為0.57；PAR＞5.34×109/g時診斷UC的靈敏性和特異性相當，分別為0.72和0.73。

CRP是臨床常用的炎癥指標，常用來監測機體炎癥的嚴重程度。白蛋白在肝臟中合成，反映機體營養狀態，低白蛋白血癥與全身炎癥反應綜合征(SIRS)、膿毒癥、腫瘤不良預后有關[24-26]，而血清PA反映營養狀況較白蛋白具有更高的靈敏度，可作為單一參數預測癌癥預后[27]。CRP/PA是新型的炎癥指標，是影響胃癌預后的獨立危險因素[28]，與膿毒癥預后緊密相關[12]，但在評估UC的嚴重程度中卻鮮有研究。本研究指出，重度UC患者的組PA明顯低于輕度UC患者組，CRP/PA明顯高于輕度UC患者組(P＜0.05)，且UC組患者的CRP/PA水平與病情嚴重程度之間存在顯著正相關關系(r=0.51，P＜0.05)，其數值隨著嚴重程度的加重而明顯增高。根據ROC曲線結果，PA獨立診斷UC的曲線下面積為0.69，但靈敏性不高。CRP/PA診斷UC的AUC是0.93，其數值＞5.1×10-3時其靈敏性和特異性相當。PA+NAR+PAR+CRP/PA聯合診斷UC的曲線下面積高達0.94，靈敏度為0.84，特異度為0.89。

但本研究仍然存在一定的局限性。首先，本研究是單中心研究，樣本量較小，可能存在選擇性偏倚，需要大樣本、多中心研究來進一步證實；其次，未跟蹤UC患者治療后的指標變化，沒有長期隨訪，對UC患者的預后評估不能提供參考依據。盡管存在相對的局限性，但本研究結果表明PA、NAR、PAR和CRP/PA作為非侵入性、廉價、簡單易獲得的檢測指標，可協助UC早期診斷，并且四項聯合診斷效能最佳，CRP/PA的診斷效能與四者聯合相當，可獨立診斷UC及其嚴重程度。