前列腺癌根治術后生化復發預測的影像研究現狀

季妍廷，包婕，喬曉夢，胡春洪，王希明

前列腺癌(prostate cancer，PCA)是目前全球男性第二常見的癌癥，也是男性癌癥死亡的第六大主要原因[1]。因此，PCA的早期精準診斷和規范化治療、管理有待進一步探究。根治性前列腺切除術(radical prostatectomy，RP)是局限性前列腺癌的主要治療方法之一[2]。在接受RP治療的PCA患者中，大約20%～40%的患者會發生生化復發(biochemical recurrence，BCR)[3]。在沒有二級治療的情況下，從BCR到臨床進展約5～8年，32%～45%的患者將在15年內死于PCA[4-6]。因此，BCR可以認為是臨床進展的前兆。準確地預測RP術后BCR，識別出高危患者，可以在術前制定出最合適的治療方案并且在術后早期應用個性化輔助性治療方案，提高患者的無進展生存期和總體生存率。如何早期預測RP術后PCA患者發生BCR的時間是前列腺癌術后管理的關鍵，本文將對預測BCR發生時間的預測方法進行綜述。

前列腺癌生化復發的定義

對于局限性PCA首選的治療方法是根治性前列腺切除術，然而文獻報道大約20%～40%的患者RP術后10年會發生BCR[3]，從BCR到臨床進展約5～8年[4-5]。因此，BCR被認為是RP術后臨床復發的前兆。準確預測BCR的發生時間對于確定有疾病進展風險的患者非常重要。美國泌尿科協會和歐洲泌尿科協會將BCR定義為RP術后血清PSA≥0.2 ng/mL[7]；美國臨床腫瘤學會將BCR定義為RP術后至少6周后PSA水平連續3次升高>0.1 ng/mL且最終PSA>0.2 ng/mL；或術后二次治療后至少6周PSA>0.1 ng/mL；或術后6周PSA≥0.4 ng/mL[8]。

基于臨床、病理及基因檢測的PCA生化復發預測方法

1.臨床常用的預測方法

目前，臨床常用于預測BCR的因素包括臨床信息和實驗室檢查等方法。D'Amico等[9]在1998年對接受RP治療的888例局限性PCA患者進行了回顧性分析，其團隊將術前PSA水平、活檢Gleason評分和臨床分期相結合設置不同評分，基于這三項評分生成D'Amico危險分級。然后，利用Kaplan-Meier曲線評估不同D'Amico危險分級組術后5年無生化復發生存率(biochemical recurrence free survival，bRFS)，研究結果顯示D'Amico低危組為85%，中危組為60%，高危組為30%。研究證明基于術前PSA水平、Gleason評分和臨床分期的D'Amico危險分層可以預測RP術后5年bRFS。Kattan等[10]在1998年構建了列線圖來預測RP術后5年bRFS，列線圖將術前PSA水平、活檢Gleason評分和腫瘤臨床分期作為主要預測因素。該隊列5年bRFS為73%(95%CI：69%～76%)，在單獨的驗證集上 AUC(Area Under Curve)達到0.79，表明Kattan列線圖可以預測RP術后5年bRFS。多項研究對該列線圖進行了驗證，準確率均大于70%[11-12]。隨后，Stephenson等[13]對Kattan等研究中的列線圖進行了更新，加入了活檢陽性針數和陰性針數，用來預測PCA患者根治術后10年的復發情況。研究結果顯示建模隊列的10年bRFS為77%(95%CI：73%～80%)，外部驗證集的C-index 為0.79，研究表明更新后的列線圖可以預測RP術后10年的bRFS，并且該列線圖能夠估計RP術后1～10年內任何時間點的發生BCR的概率。美國加州大學Cooperberg等[14]將術前PSA水平、Gleason評分、腫瘤臨床分期、年齡及和穿刺陽性針數百分率作為主要預測因素構建前列腺癌風險評估(cancer of the prostate risk assessment，CAPRA)評分。采用Cox比例風險回歸模型預測患者5年bRFS，研究顯示CAPRA評分0～1分的患者5年bRFS為85%，7～10分的患者5年bRFS為8%，CAPRA評分的C-index為0.66(0.57～0.75)。此研究表明CAPRA評分可用于PCA患者RP術后無進展生存期的預測。2005年首次發表此研究后，CAPRA評分已經在不同的群體中進行多次外部獨立驗證[15-20]，C-index均為0.68～0.81，進一步證實了CAPRA評分用來預測RP術后BCR的能力。此外，CAPRA評分還被證實可以用于預測前列腺癌Gleason分級，以及重要的腫瘤終點，包括轉移進展和治療后的前列腺癌特異性死亡率(prostate cancer-specific mortality，PCSM)[21]。

2.基于病理因素的預測方法

前列腺癌根治術后病理信息能夠較為全面反映PCA的病理Gleason分級、切緣情況、包膜突破、精囊受侵及淋巴結侵犯等情況，結合病理信息也能夠預測RP術后預后情況。1999年，Kattan等[22]納入PCA患者的臨床信息和術后病理信息構建了生存預測列線圖，預測因素包括術前PSA水平、病理Gleason評分、手術切緣狀態、前列腺包膜突破、精囊受侵、淋巴結侵犯。研究表明，該模型的7年bRFS為73%(95%CI：68%～76%)，AUC達到0.89，表明基于以上預測因素的列線圖可用于RP術后無進展生存期的預測。Stephenson等[23]在Kattan研究的基礎上加入了治療年限和輔助放療，研究結果顯示預測模型的10年bRFS為79%(95%CI：75%～82%)。在兩個驗證集結果中列線圖的C-index分別為0.81和0.79，研究表明更新后的列線圖可以更加精確的預測PCA患者根治術后的無進展生存期。并且該列線圖能夠估計RP術后1～10年內任何時間點發生BCR的概率。Cooperberg等[24]基于術前PSA水平和病理資料(包括病理Gleason評分、切緣狀態、包膜突破、精囊受侵、淋巴結轉移)，采用Cox比例風險回歸模型建立了術后前列腺癌風險評估(cancer of the prostate risk assessment postsurgical，CAPRA-S)評分，整個建模隊列的5年精算bRFS為78.0%(95%CI：76.2%～80.0%)，CAPRA-S評分的C-index為0.77，表明CAPRA-S評分可以預測RP術后BCR。此外，CAPRA-S評分還可以預測轉移進展以及PCSM，在隨后各個種群的多項研究中也得到了驗證[25-28]。

3.基于基因檢測的方法預測BCR

Decipher是一種基因組測試，基于術后標本中22個RNA標記物的表達模式，它可以對患者進行術后風險分層，用于預測轉移的可能性和PCSM[29]。Ross等[30]基于85名高危PCA患者，使用Cox比例風險回歸模型建立風險預測模型，研究結果顯示時間依賴受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)為0.82(95%CI：0.76～0.86)，優于其他臨床病理預測因素，表明Decipher可以預測BCR后3年發生臨床轉移的可能性。一些研究將Decipher與現有的預測模型(Stephenson列線圖[31]或CAPRA-S評分[32])結合，將Decipher集成到Stephenson列線圖中，C-index從0.75(95%CI：0.65～0.85)提高到0.79(95% CI：0.68～0.89)[31]；將Decipher集成到CAPRA-S評分中，C-index從0.73(95%CI：0.49～0.95)提高到0.84(95%CI：0.7～0.96)[32]，表明加入Decipher的預測模型能夠提高預測BCR后轉移的準確性。然而Li等[3]有不同的結論，他們的研究表明Decipher與bRFS沒有顯著相關性。在驗證集D2 Decipher風險評分C-index為0.51(95% CI：0.33～0.69)，P>0.05。這可能是因為Decipher測試最初被證實是為了預測轉移風險，而不是BCR本身。

以上風險預測模型納入的預測因素包括臨床因素、病理因素及基因因素，這些模型被證實可用于前列腺癌患者根治術后發生BCR的精準預測。

基于影像學的方法預測BCR

1.基礎MRI預測模型

多參數磁共振成像(multiparameter MRI，mpMRI)作為一種無創的腫瘤評估方法，已經被證實可以幫助PCA的診斷[33]及不良病理結果的識別[34-36]，mpMRI也逐漸應用于前列腺癌術后評估和預后預測。

Reis?ter等[37]使用逐步向后似然比檢驗和留一法交叉驗證篩選mpMRI各序列中與發生BCR相關的影像學特征構建Cox比例風險預測模型，然后將預測模型中的影像學特征納入到CAPRA評分和D’Amico風險分級。結果顯示：表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值和放射學前列腺包膜突破(radiological extraprostatic extension，rEPE)均與BCR顯著相關(P<0.05)。加入ADC值和rEPE的臨床預測模型IA-CAPRA的AUC達到0.72，IA-D’Amico的AUC達到0.71，均高于單獨臨床信息構建的預測模型。這表明將影像學特征ADC值和rEPE整合到臨床預測模型中可以更好的預測BCR。Manceau等[38]基于PI-RADS評分、MRI分期以及MRI引導下活檢的ISUP分級構建了風險預測模型，研究顯示基于模型的低危組3年bRFS為85.4%，中危組3年bRFS為77.1%，高危組3年bRFS為61.4%；時間依賴性AUC達到了0.714，略高于D’Amico的0.710，表明基于影像學的風險預測模型較傳統的D’Amico風險分級能夠更加精準的用于BCR的預測。Rosenkrantz等[39]采用逐步logistic回歸模型構建預測BCR的多變量預測模型，該模型將Gleason評分和前列腺包膜突破的病理參數與ADC值相結合進行研究，結果顯示該預測模型預測BCR的時間依賴性AUC達到0.94，敏感度為93.8%，特異度為87.0%，模型C-index為0.91，表明基于全病灶ADC指標的多變量風險預測模型在預測BCR和發生BCR的時間方面都有很高的效能。

基于MRI的預測模型可用于PCA患者RP術后BCR的預測，納入MRI特征的多因素預測模型在一定程度上可提升預測性能。

2.基于超聲成像的預測模型

超聲成像已被廣泛應用于指導經直腸和會陰穿刺活檢來診斷前列腺癌[40-41]。一些研究將超聲應用于前列腺癌術后預后預測。

Danacioglu等[42]通過經直腸超聲(transrectal ultrasound，TRUS)、MRI獲得的前列腺體積(prostate volume，PV)和實際前列腺重量(prostate weight，PW)計算的前列腺抗原密度(prostate-specific antigen density，PSAD)，采用ROC曲線下面積(AUC)來評估PSAD值預測BCR的能力。結果顯示TRUS-PSAD的AUC為0.679(95%CI：0.624～0.752)，總體符合率為43.7%；MRI-PSAD的AUC為0.691(95%CI：0.620～0.749)，總體符合率為26.9%；PW-PSAD的AUC為0.687(95%CI：0.612～0.741，P<0.001)，總體符合率為18.8%；這表明PSAD值可以預測RP術后BCR，雖然三個PSAD值預測的總體符合率均低于50%，但是基于TRUS獲得的PSAD值預測的總體符合率高于MRI及PW。辛艷芬等[43]對149名PCA患者行超聲造影檢查并實時觀察記錄PCA增強強度和均勻性，通過造影圖像獲取超聲造影時間-強度曲線(time-in-tensity curve，TIC)參數，采用多變量Cox比例風險回歸模型分析評估PCA治療后BCR的獨立影響因素，結果顯示淋巴結轉移、活檢Gleason評分、術前PSA、治療方式及超聲造影參數峰值強度(peak intensity，PI)和達峰時間(time to peak，TTP)是PCA治療后BCR的獨立影響因素(P<0.05)。隨后基于以上影響因素建立BCR預測列線圖。結果顯示該列線圖具有良好的區分度(C-index=0.935)和校準度(χ2=9.514，P=0.301，Hosmer-Lemeshow檢驗)，證實了基于超聲造影結合臨床病理影響因素建立的預測列線圖可以精準的預測PCA患者治療后BCR。Wei等[44]對212名RP術后的PCA患者在術前經直腸超聲剪切波彈性成像(ultrasound shear wave elastography，USWE)測量組織硬度，采用單變量和多變量Cox比例風險回歸模型分析評估USWE圖測量的組織硬度與BCR之間的相關性，結果顯示USWE在預測RP術后BCR方面有統計學意義(P<0.05)。隨后將USWE、活檢Gleason評分、PSAD、病理Gleason評分、精囊受侵、手術切緣狀態及淋巴結轉移作為主要預測因素構建生存預測諾模圖，結果顯示，加入了USWE的諾模圖C-index=0.747(95%CI：0.670～0.824，P<0.05)，顯著高于未加入USWE的諾模圖[C-index=0.702(95%CI：0.625～0.779，P<0.05)]，證實了經直腸超聲剪切波彈性成像下測量PCA硬度可提高臨床病理參數的BCR預測能力。

基于超聲成像的預測模型可用于PCA患者RP術后預后的預測，將超聲成像技術與臨床病理信息結合的預測模型在一定程度上可提高預測性能。但是基于超聲成像預測模型的研究較少，需要更多的研究進行驗證。

3.基于PET/CT在BCR中的應用

相較于MRI和超聲可以用于RP術后BCR的預測，PET/CT在BCR中一般用于復發病灶的檢測[45]。近來，一些研究證實了68Ga-PSMA PET/CT在早期BCR中的優越性，不僅可以提高復發性PCA的檢出率，還可以在PSA濃度較低時檢測BCR發生部位[46-48]。但是還未有研究將PET/CT納入BCR的預測模型中。

4.基于mpMRI的影像組學預測BCR

近年來，影像組學通過對定量特征的高通量提取，將影像圖像轉換為高維度的、可挖掘的數據，通過后續的數據分析可以獲得原始圖像之外的附加信息[49]。一些研究開始將影像組學的概念引入BCR的預測模型中。

Gnep等[50]提取T2WI和ADC圖像中的140個影像組學特征，采用單因素Cox比例風險回歸模型分析評估MRI特征與BCR之間的關系，隨后選擇最相關的5個特征通過隨機生存森林的方法構建預后預測模型。研究結果中5個最相關特征為T2WI對比度均值、T2WI差方差均值、ADC中位數、腫瘤體積和最大腫瘤面積，最終模型的C-index達到0.90，此研究表明基于影像組學機器學習的方法可以預測PCA患者BCR的發生。Shiradkar等[51]從兩個中心的120名PCA患者的T2WI和ADC圖像中提取了150個影像組學特征。使用訓練集數據提取的75個影像組學特征，通過三種特征選擇方法和三種機器學習分類器構建了9個預測模型，選擇出最佳預測模型及相對應的影像組學特征，并在驗證集上進行評估。該模型在內部驗證的AUC為0.84，在外部驗證集的AUC為0.73。研究進一步證明了預測模型可以用于PCA患者BCR的預測，T2WI的Haralick特征以及ADC圖的CoLlAGe特征的偏度和峰度值與BCR顯著相關。將臨床變量(活檢Gleason評分、PSA 、PI-RADS)與影像組學模型結合后，第一個中心模型驗證集的AUC提高到0.91，第二個中心驗證集的AUC提高到0.74，表明臨床變量與影像組學特征結合的模型比單獨的影像組學模型有更好的預測效能。Bourbonne等[52]對影像組學特征ADC szeglszm和所有收集的臨床信息進行單變量ROC曲線分析和多變量Cox比例風險回歸分析，并使用相關變量的邏輯組合建立了一種基于單一紋理特征ADC szeglszm的影像組學模型，該模型驗證集AUC達到0.82，符合率為79%，這表明基于ADC szeglszm特征的影像組學模型可以預測PCA患者根治術后的bRFS。臨床信息與影像組學特征結合后，模型的驗證集AUC提高到0.86，符合率提升到84%，表明臨床信息與影像組學特征結合的多維度模型預測效能有一定的提高，然而在驗證集的符合率(67%)并不優于單純的影像組學模型。這次的研究主要納入了PCA復發高風險的患者，對中低危PCA患者是否適用仍然需要進一步的驗證。Li等[3]從術前雙參數MRI的T2WI和ADC圖上提取了200個影像學特征，采用多變量Cox比例風險回歸模型進行最小冗余最大相關性特征選擇，來識別在訓練集D1對預測bRFS產生最高C指數的影像學特征集。隨后分別通過5次和10次交叉驗證，最常選擇的5個影像組學特征用來構建影像組學預測模型，產生的影像組學風險分數(radiomic risk score，RADS)用來預測RP術后bRFS。RADS在驗證集D2的HR=7.01(95%CI：1.21～40.68)，表明RADS與bRFS顯著相關。隨后，Li等構建了基于RADS、術前PSA水平和活檢Gleason評分相結合的影像組學-臨床病理諾模圖。該諾模圖在D2的C-index為0.77(95%CI：0.65～0.88)，高于臨床預測模型CAPRA的C-index(0.68，95%CI：0.57～0.8)，證實了基于以上預測因素的諾模圖可用于預測RP術后bRFS。

基于影像組學的預測模型能夠提高預測的準確性，改善前列腺癌患者的預后。一些研究將影像學特征和臨床病理結合，進一步提高了預測的準確性。

5.基于深度學習的預測模型

深度學習是機器學習中的新領域，由Hinton等[53]在2006年提出。深度學習可以自動提取特征并對大量數據進行有監督的學習。然而深度學習在醫學上的應用因需要大量標記的訓練數據而受到挑戰，一些研究提出了遷移學習的方法。深度遷移學習(deep transfer learning，DTL)是把已訓練好的模型參數遷移到另一個模型中訓練新模型，其特點是可以實現“舉一反三”。這可以理解為運用現有模型開發新模型。近年來，基于DTL的方法對前列腺mpMRI的相關研究也逐漸增多，并產生了一些重要的科研成果。Zhong等[54]構建了DTL的模型，利用mpMRI與組織病理學相結合來鑒別有臨床意義前列腺癌(GS≥7)和無臨床意義前列腺癌(GS≤6)。研究結果表明基于DTL的模型在區分有臨床意義前列腺癌和無臨床意義的前列腺癌方面符合率達到了72.3%，敏感度和特異度分別為63.6%和80.0%，該模型的AUC為0.726(95%CI：0.575～0.876)，證實了DTL模型可用于有臨床意義前列腺癌的精準診斷。

目前還未有研究基于mpMRI的深度學習來預測BCR，但是根據目前發展現狀來看，深度學習為前列腺癌的預后分析提供了新的契機。

現有預測模型的局限性

盡管現有的模型對RP術后PCA患者的BCR提供了一種循證的方法，但仍存在一些局限性。第一，現有的預測模型缺少外部驗證是最大的限制，因為這可能會限制該模型對不同患者群體的適用性。第二，部分文獻報道的預測因素相對單一，大多數模型僅基于臨床、病理資料或影像資料來預測BCR，只有少數模型將臨床病理資料與影像資料相結合，然而聯合模型是否能提高預測的效能還需要進一步的驗證。第三，部分模型沒有很好的校準，低估了患者實際的BCR風險。最后，目前基于影像資料的預測模型樣本含量均較少，雖然得到的結果一定程度上優于臨床病理模型，但是是否具有全面性和臨床意義都需要更多的病例來進一步驗證。

總結與展望

在本綜述中，筆者闡述了目前常用的一些針對前列腺癌根治術后BCR發生時間的預測模型。臨床、病理資料和基因檢測都可以用來預測根治性前列腺切除術后bRFS。加入影像特征的預測模型一定程度上提高了臨床病理模型的預測效能。但是現有預測模型的一些局限性限制了其在臨床實踐中的廣泛應用。未來有必要增加其他預測因素或者使用其他研究方法，例如深度學習或者基于影像基因組學的人工智能方法，來提高預測RP術后BCR的準確性，以便提高PCA患者的無進展生存期和總體生存率。