《請您診斷》病例59答案：子宮內膜小細胞癌神經內分泌癌合并子宮內膜樣腺癌

邱姣，游玉峰，黃楚鷹

病例資料患者，女，70歲，自然絕經，無明顯誘因陰道出血半月，無腹痛，就診于當地醫院，行分段診刮+電切術，病檢提示：子宮內膜惡性腫瘤，后到我院就診。影像檢查：超聲提示宮腔及子宮前壁低回聲包塊，范圍約261 mm×236 mm。MRI提示宮腔及子宮前壁見結節狀等T1稍長T2信號，大小約26 mm×18 mm×29 mm，病灶內信號不均，聯合帶消失，累及子宮下段，擴散明顯受限，增強輕度不均勻強化。考慮腫瘤性病變(子宮內膜癌可能)，病灶侵犯前壁漿膜層(圖1～7)，左側髂血管旁淋巴結增多、增大。病理診斷：混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤，神經內分泌腫瘤成分為小細胞癌(圖8，約占70%，ⅢC1p期)，侵及子宮肌壁全層，脈管內見癌栓；非神經內分泌腫瘤成分為子宮內膜樣腺癌(占30%，FIGO 2級)，浸潤淺肌層(<1/5肌層)。淋巴結：左髂內(3/3)、左閉孔(1/1)見癌轉移，轉移成分為小細胞癌。免疫組織化學(圖9)：小細胞神經內分泌癌 Vim(+),CD56(+),CgA(+),Syn(+), P16(+), CK(灶+),β-Catenin(漿+)(原發灶及臨近淋巴結),MLH1(+),PMS2(+),MSH2(+),MSH6(+), P53(野生型), LCA(-),WT-1(-), ER(-)，PR(-)，CEA(-),CA125(-), P504S(-),Ki67陽性細胞數50%。子宮內膜腺癌 ER/PR(80%+),Vim(部分+),P16(+),P53(野生型),Ki67陽性細胞數50%。手術方式：全子宮+雙側附件切除+盆腔淋巴結清掃+腹主動脈旁淋巴結清掃。

討論神經內分泌癌可以發生在任何具有神經內分泌功能的組織器官，如胃腸道、肺部、頭頸部及乳腺等部位，當累及女性生殖系統時，以宮頸部最為常見，而子宮內膜的受累非常罕見[1-2]。子宮內膜神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma of the endometrium，NECE)占所有子宮內膜癌的1.3%[3]，其惡性程度高，侵襲性強，5年生存率僅為38.3%[4]，子宮內膜小細胞神經內分泌癌(small cell neuroendocrine of the endometrium,SCNEC)在所有子宮內膜癌中的患病率僅為0.8%[5]。由于NECE發病率低，死亡率高，臨床資料少，至今為止尚未建立標準的治療體系，目前對于NECE的治療主要以手術為主，放化療為輔[1]。既往研究表明[6]，混合型病例中所有轉移的組織學檢查均與神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)亞型相關，這意味著混合型病例的預后由NEC成分決定。

關于NECE的影像學研究有限，Kazuhiro等[7]通過回顧性分析22例NECE患者的術前盆腔MRI表現，總結如下：子宮內膜正常結構喪失，子宮肌層彌漫浸潤性T2WI高信號，腫瘤內擴散明顯受限(DWI明顯高信號，ADC明顯低信號)。另外，子宮內膜SCNEC多顯示為沿宮頸上皮或子宮內膜生長外生性和內生性的生長趨勢，很少表現為結節樣生長[8]。T2WI多表現為不均勻高信號，T1WI高信號區提示出血，增強見不均勻強化，內可見未強化壞死區[9]。另一方面，ADC值的測量或許可在影像學上初步鑒別子宮內膜癌及子宮內膜神經內分泌癌[8,10]。

β-Catenin是Wnt信號通路的重要調節蛋白，異常的Wnt/β-Catenin信號通路促進腫瘤干細胞更新、細胞增殖和分化，從而在腫瘤發生和發展中發揮關鍵作用[11]。既往的研究提示[11]，Wnt/β-Catenin信號是一個有潛力的抗腫瘤靶點，β-Catenin在神經內分泌腫瘤中異常積累，提示Wnt/β-Catenin信號通路可能參與神經內分泌腫瘤的發生。有文獻報道[14]，肺神經內分泌腫瘤中β-Catenin的核定位提示其在腫瘤侵襲中的作用。本例患者β-Catenin在原發灶、脈管轉移瘤及轉移淋巴結中呈胞漿陽性表達，隨訪結果顯示腫瘤未出現遠處轉移，患者預后較好。此前，一例腹腔及腹膜轉移的子宮內膜神經內分泌癌患者，其免疫組化顯示β-Catenin于原發病灶呈胞漿弱表達，于轉移細胞的細胞核中呈強烈表達，患者預后差，提示β-Catenin的異質性核表達可能與神經內分泌腫瘤的侵襲及轉移相關[15]。

圖1 橫軸面T1WI平掃示子宮內膜增厚，病灶呈低信號(箭)。 圖2 橫軸面T2WI壓脂示子宮內膜增厚，宮腔及子宮右前壁見結節狀稍高信號(箭)。 圖3 矢狀面T2WI壓脂示病灶內信號不均勻(箭)，聯合帶消失，累及子宮下段。 圖4 矢狀面T1WI增強示病灶呈輕度不均勻強化(箭)，子宮前壁明顯變薄。圖5 橫軸面T1WI增強示病灶呈輕度不均勻強化(箭)，內見小斑片狀未強化壞死區。 圖6 DWI示病灶呈明顯高信號(箭)。 圖7 ADC示病灶呈等/低信號(箭)，提示擴散受限。 圖8 鏡下見小細胞癌瘤細胞呈淋巴細胞樣，核空泡狀(HE，×400)。 圖9 免疫組化示CD56染色陽性(×400)。

綜上所述，子宮內膜小細胞神經內分泌癌作為一類罕見且惡性程度極高的惡性腫瘤，預后差，因此早期診斷并尋求更有效的靶向治療方法是提高此病患者生存率及改善預后的關鍵。MR圖像ADC值的測量及β-Catenin表達有可能對子宮內膜小細胞神經內分泌癌的診斷和治療有積極的臨床應用價值。