決定現代人和尼安德特人智力鴻溝的氨基酸

編譯 劉迪一

2022年9月8日，一項發表于《科學》雜志的古人類分子生物學研究顯示，現代人與尼安德特人的TKTL1基因存在一個堿基對的差異，也正是這處點突變使現代人擁有更多大腦神經元，以及更高水平的智力。論文作者如此評價該基因：“它幫助人類成為真正意義上的人類。”一個堿基對的不同居然能決定兩個人種的智力差異？

人類大腦額葉的核磁共振影像

仿佛被上帝親吻過的神奇大腦令現代人擁有其他任何生物都望塵莫及的智能，完成各種“高維度”的任務，例如使用成熟的語言、為未來制定復雜計劃。過去幾十年間，科學家一直在比較人類與其他哺乳動物的大腦解剖結構，試圖揭示這些復雜功能的進化奧秘。一處最明顯的特征在于尺寸——人腦大小是遠親黑猩猩的4倍。

獨特解剖學特征也是科學家的觀察重點。舉個例子，我們眼睛后方的皮層區域叫作額葉，是人類能產生一些高維度復雜想法的關鍵區域。2018年一項的工作顯示，人類額葉的神經元數量遠遠多于黑猩猩。

不過話說回來，人類祖先與黑猩猩祖先在七八百萬年前便已分家，況且拿黑猩猩來跟自己比確實也不算英雄好漢。如果要了解700萬年以后的情況，了解過去幾十萬年間的智人（解剖學意義上的現代人）巔峰，我們必須借助各種遠古人類的化石。

TKTL1酶的殘基317

古人類學家通過觀察頭骨化石發現，現代人祖先的大腦尺寸從大約200萬年前開始顯著增加，并在大約60萬年前達到現代人水平。尼安德特人（以下簡稱“尼人”）是最接近我們的已滅絕人類之一，其大腦尺寸與我們相當。但尼人的大腦形態屬于“拉長型”，而人類的則更接近球形。學者們暫時說不出此種差異的根源。一種可能性是我們祖先大腦的多個區域都改變了大小，因此表現為球式擴增。

左右分別示意尼安德特人與現代人的顱骨

近年來，科學家開始借助新材料研究古大腦：針對保存于人類化石里的古DNA片段，進行分子生物學的分析。目前學術界已重建出尼安德特人及其東方近親丹尼索瓦人（以下簡稱“丹人”）的完整基因組。

眼下，科學家聚焦現代人、尼人、丹人的基因組，試圖找出它們之間潛在的關鍵差異。人類基因組包含大約19 000個基因，其編碼的蛋白質大多與尼人和丹人的相同。不過研究人員也發現了96種專屬人類的特異性突變。

神經科學家維蘭德·哈特納（Wieland Huttner）現任職于馬克斯普朗克分子細胞生物學和遺傳學研究所。2017年，哈特納實驗室的研究員安妮琳·平森（Anneline Pinson）在那96種突變基因里挑出了TKTL1基因，負責編碼一種名為“轉酮醇酶樣蛋白1”（TKTL1）的蛋白質。

關于TKTL1，當時科學家們已知的內容是：它是一種由596個氨基酸殘基組成的酶，在尚未成熟的胎兒大腦皮層（尤其是額葉）中表達水平顯著增加，也與腦腫瘤細胞的增殖有關。

現代人與尼人的TKTL1基因存在一個堿基對的差異，對應到蛋白質結構上就是一個氨基酸的不同——尼人TKTL1的殘基317為賴氨酸，現代人的殘基317則是精氨酸。平森博士表示：“我們知道額葉對于認知功能至關重要。所以與額葉密切相關的TKTL1突變可能是一個揭示人類認知奧妙的絕佳線索。”

類腦模型浮現1/96的奧秘

之后，平森和同事們對小鼠和雪貂進行了初步的TKTL1相關實驗。他們將人類版本的TKTL1基因注入實驗動物的胚胎，結果發現它會導致小鼠和雪貂的大腦在發育過程中產生更多的神經元。而當他們選擇注入尼人基因時，神奇的情況沒有發生。

接下來，平森等人使用分子剪刀，刪去了人類胎兒腦組織細胞（樣本來自德國醫院的墮胎女性）中的TKTL1基因。結果顯示，沒有了TKTL1的腦組織會產生更少的神經祖細胞。

接連得到喜人結果后，研究團隊開啟最后一個實驗——微型“大腦類器官”（類腦）的創建和觀察：他們對人類胚胎干細胞進行編輯，令其失去專屬于人類的TKTL1突變，并以其他物種的突變代替。替代者包括尼人、黑猩猩以及其他哺乳動物。

然后，平森和同事把干細胞放進特定化學浴，后者會誘使其變成一團正在發育的腦組織，也就是大腦類器官。大腦類器官產生祖細胞，繼而形成一個由神經元層組成的微型皮層。由未經基因替換的胚胎干細胞發育而來的，自然是標準人類類腦；若被替換了，則形成尼人或黑猩猩的類腦。相比標準人類版本，尼人類腦產生的神經元更少。這表明TKTL1基因的突變幫助我們的祖先產生更多額葉神經元。雖然這種變化并未增加我們大腦的整體尺寸，但它可能重構了神經系統。

平森與哈特納的成果最終發表于《科學》雜志。

比利時列日大學的神經科學家洛朗·阮（Laurent Nguyen）未參與該項研究，不過給予了高度評價：“如此微小的變化對神經元形成產生如此巨大的影響。這真的是一次絕妙的表演，非常了不起。”

當然，新發現并不意味著TKTL1是人類智能的終極答案。其他學者正積極探索著其他95種突變蛋白，開展自己的類器官實驗。

哈特納博士實驗室的其他成員于2022年7月報告稱，另外2個突變改變了大腦發育中的細胞分裂速度。2021年，加州大學圣地亞哥分校的團隊發現，另一種突變似乎改變了人類神經元連接的數量。

此外，阮博士觀察到，人類特有的96種突變中的一部分改變了可能參與細胞遷移的基因。他推測，此類突變可能使我們的神經元移動方式不同于尼人。

這一發現為我們進一步揭示尼人和現代人的演化差異提供了新線索。

資料來源 The New York Times