中樞神經系統血吸蟲病診斷及治療的研究進展

馬圣彬綜述 楊 飛 吳明燦審校

血吸蟲病是感染血吸蟲而引起的疾病。全球約2.4億人感染血吸蟲，有7億人處于潛在感染危險之中[1]。血吸蟲病主要有曼氏血吸蟲病、日本血吸蟲病和埃及血吸蟲病三種。血吸蟲病的主要發病機制是蟲卵沉積在哺乳動物的肝臟和腸道引起炎性肉芽腫，血吸蟲卵還可沉積于大腦、脊髓、腎臟、肺部、乳腺、子宮、子宮頸、皮膚和骨髓等多個器官和部位[2]。

中樞神經系統血吸蟲病可分為腦型血吸蟲病和脊髓型血吸蟲病[3]。中樞神經系統受累不超過血吸蟲感染病人的5%[4]。曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲感染更多的是造成脊髓損傷，而日本血吸蟲感染則主要導致腦損傷[5]。血吸蟲卵可能通過Batson 靜脈叢逆行靜脈流到達中樞神經系統；另一種可能性是成蟲通過這條路線遷移，使它們能夠在靠近中樞神經系統的地方生存。一旦到了那里，它們就會產卵，造成蟲卵沉積形成肉芽腫，從而導致占位效應[6]。中樞神經系統血吸蟲病往往缺乏全身性疾病的臨床證據，容易誤診為腫瘤[7]。本文對中樞神經系統血吸蟲病的診斷和治療研究進展作一個全面介紹。

1 診斷

1.1 臨床表現 血吸蟲病的急性癥狀通常出現在初次感染后14～60 d，有癥狀的中樞神經系統受累通常發生在慢性階段，或與大多數病人的輕度腸道或肝腸形式并存，在沒有全身感染癥狀的病人中更為常見[8]。中樞神經系統血吸蟲病的發生是由于異常的卵沉積到中樞神經系統，腦受累常表現為癲癇發作，而脊髓受累可引起脊髓炎和脊髓受壓[9]。

腦型血吸蟲病可引起腦肉芽腫病變相關的顱內壓增高的臨床表現，緩慢擴大的腦損傷，周圍水腫和占位效應，可類似腦腫瘤表現。腦型血吸蟲病可出現急性或亞急性發作，表現為感覺異常、頭痛、癲癇和局灶性神經功能障礙，神經系統受累可引起視覺功能異常、言語障礙、感覺障礙、偏癱、眼球震顫、眩暈和共濟失調等，癥狀持續時間從幾周到一年，局灶性或全身性癲癇是日本血吸蟲感染合并腦損害的典型表現[10]。

脊髓型血吸蟲病典型的臨床表現是腰痛先于其他癥狀數小時或長達3 周。疼痛通常向下肢放射，程度可能從輕微到非常嚴重不等，在某些情況下，疼痛會隨著其他癥狀的出現慢慢改善甚至消失[3]。Ferrari等[11]將脊髓型血吸蟲病分為3種臨床形式：①髓質型，主要累及脊髓，進展快，表現為嚴重的肌無力和感覺、運動異常，多呈對稱性分布；②馬尾綜合征，癥狀的出現通常較慢，肌無力較輕，感覺、運動障礙和肌無力常不對稱；③脊髓-神經根型，臨床表現介于上述兩種形態之間。在同一病人的病程中，可以從一種形式發展到另一種形式。

1.2 影像學表現CT 和MRI 均可用于中樞神經系統血吸蟲病的診斷，MRI是相對準確的診斷方法，但觀察到的變化是非特異性的[12]。

腦血吸蟲病病灶多位于小腦幕上腦組織，以額頂葉最多見，少見于小腦和腦干[9]。早期CT 顯示單個或多個高密度病變，呈不均一強化，周圍有低密度水腫，邊界不規則的異質對比增強[9]。MRI顯示腦實質見長T1、長T2結節，增強后明顯強化；離散性病變，特征性多發強化結節，有時呈線狀強化，周圍明顯水腫；MRI增強的典型表現為一種獨特的增強模式，中央線狀強化簇狀，周圍有多個強化的點狀結節，也稱為樹狀外觀，這可能是腦血吸蟲病特有的[10]。病灶融合傾向是腦血吸蟲病典型特點，可與腦腫瘤、腦囊腫病相鑒別。當病灶周期腦組織出現炎癥時，可見到炎性水腫影將病灶包繞成島形。若水腫影波及到白質，圖像表現為佛手狀，強化灶并無明顯液化壞死區，可與膠質瘤相鑒別[13]。MRI Flair 大部分呈等或稍高信號；DWI 彌散不受限，病變區ADC 值明顯高于正常腦組織[14]。

脊髓血吸蟲病以脊髓下部最多見，可能與位于T11和L1水平之間的Batson靜脈叢與盆腔靜脈的吻合部位有關。脊髓型血吸蟲病的特征性MRI包括線狀中央病灶周圍有多個小結節，呈樹突狀；MRI顯示幾乎所有脊髓血吸蟲病病人均有炎性脊髓病[15]。

1.3 免疫學檢查 中樞神經系統血吸蟲病往往缺乏全身性疾病的臨床證據，40%～50%的病例能在尿液和/或糞便中檢測到寄生蟲卵；腦脊液及血清免疫學檢查結果陽性（敏感性在83%～88%）有參考價值，但是該檢查的特異性較低（范圍在38%～67%）[16]。

ELISA檢測可溶性卵抗原是診斷血吸蟲病有效方法，具有較高的敏感性和特異性[2]。腦脊液ELISA檢測可呈陽性，提示免疫球蛋白通過血腦屏障擴散或局部合成抗體。間接血凝試驗檢測顯示，腦脊液的陽性率低于血清[9]。間接血凝試驗與ELISA 聯合應用對活動性疾病具有較高的敏感性和特異性，敏感性為100%，特異性為92.9%[10]。

另外，脊髓型血吸蟲病腦脊液特異性IgE 水平高于血清IgE水平，為診斷的標準之一[17]。

1.4 分子生物學檢測 包括血吸蟲在內的各種寄生蟲DNA檢測，具有更高敏感性及特異性。歐洲神經學會和歐洲神經學會聯合會的指導方針建議，分子技術用于診斷中樞神經系統感染的腦脊液或活檢材料與顯微鏡檢查相比更靈敏[18]。RT-PCR 可有效評估日本血吸蟲病人糞便蟲卵含量，并且和顯微鏡檢查定性和定量對比檢查相符[19]。另外，應用NPCR分析脊髓血吸蟲病病人腦脊液曼氏血吸蟲DNA，特異性為100%，敏感性為80%，陽性預測值為100%，準確度為92%，有良好應用前景[20]。

2 治療

2.1 藥物治療 目前，沒有針對血吸蟲的疫苗，吡喹酮幾乎是有效控制血吸蟲病的唯一藥物[21]。吡喹酮通過暴露抗原引起蠕蟲被膜破壞，從而受到宿主的免疫機制攻擊；還會消耗線蟲體內谷胱甘肽的含量，破壞其鈣通道的功能[22]。吡喹酮對所有人類致病血吸蟲均有效，推薦療程：口服吡喹酮，50 mg/kg/d，每天分2次服用，共5天；治療后1個月，復查大便及尿液，評估療效，治愈率為80%；而腦血吸蟲病可能需要反復使用吡喹酮，這取決于癥狀和復查影像學結果[4，16]。中樞神經系統血吸蟲病可通過口服吡喹酮成功治療，每日劑量在（40～60）mg/kg，每日分兩次口服，2～4周后可重復治療，以提高療效[10，23]。

吡喹酮僅對成蟲及成熟蟲卵有效，而對未成熟幼蟲無效[24]。蒿甲醚是一種抗瘧疾藥物，可以殺死3周內未成熟的幼蟲，已被用于中國血吸蟲病的化學預防，羥氨喹是另一種對曼氏血吸蟲有效的殺血吸蟲藥物[25]。

糖皮質激素可抑制炎癥反應和肉芽腫的形成，防止組織破壞；還可減輕腦和小腦肉芽腫周圍的水腫，抑制炎癥并防止腦組織破壞。雖然，慢性中樞神經系統血吸蟲病的治療尚不規范，但吡喹酮聯合類固醇治療效果良好[12]。有學者認為存在明顯神經癥狀的病人需要輔助糖皮質激素治療[2]。通常靜脈注射甲基強的松龍（15～20 mg/kg；最大劑量1 g）5～7 d，然后口服強的松2～6 周；還有一些報道口服強的松（1～1.5 mg/kg/d，連續3周）[24]。

2.2 手術治療 藥物治療不能有效控制癲癇、嚴重占位效應、腦積水或確診需要手術治療[9，10，26]。腦血吸蟲病主要手術方式：非功能區病變全切除，功能區部分切除，或部分切除減壓治療[27]。脊髓血吸蟲病手術方式：減壓性椎板切除術、病變大部分切除術、神經根減壓術[28]。相比腦型血吸蟲病，脊髓型血吸蟲病的功能恢復并不那么理想，只有20%～30%的病人完全康復[12]。因此，康復、多學科護理團隊、殘疾心理治療也很重要。

總之，腦型血吸蟲病和脊髓型血吸蟲病是血吸蟲感染的嚴重并發癥。早期診斷是必要的，以減少中樞神經系統血吸蟲病的嚴重程度和由此造成的殘疾。盡管目前診斷以疫區生活史和影像學表現為主，但隨著分子生物學技術的發展，尤其是PCR技術不斷革新，具有更好的特異性和敏感性，有很好的應用前景。當然，確診仍依賴于活檢發現蟲卵肉芽腫[3]。盡管對吡喹酮的耐藥性尚未見報道，但是療效下降的報道越來越多，這預示著選擇耐藥基因變異[29]。今后，需要探索更多的藥物及治療方式。