微生物-腸道-腦軸在神經系統疾病中的研究進展*

吳依凡 綜述，杜東霖，孫曉川 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院神經外科 400016)

微生物-腸道-腦軸(microbiota-gut-brain axis,MGBA)作為一個新興的名詞在過去10年內反復出現，并于近年來迅速成為研究熱點[1-2]。所謂MGBA，即腸道內存在大量微生物與宿主共存，稱為共生微生物群，該類微生物群可直接或間接參與調節交感神經興奮性、副交感神經乙酰膽堿的釋放、產生類神經遞質(如多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、組胺、血清素等生物胺[3])、調控免疫細胞(T淋巴細胞及調節性T淋巴細胞[4])、激活炎癥因子，甚至是通過其代謝產物影響宿主顱腦正常生理活動，包括腦功能、情緒、認知功能，甚至是宿主的行為[5]。還有研究表明，孕婦體內細菌代謝產物(細菌肽聚糖)可通過胎盤影響胎兒神經發育及認知功能[6]。不僅如此，腸道共生菌群的多樣性對嬰兒的神經發生同樣也具有重要的調節作用[7]。本文總結了腸道共生菌群和神經系統疾病之間潛在聯系的機制及關聯的多樣性，而這些聯系可能有助于更明確地揭開MGBA的神秘面紗。

1 MGBA與神經系統的聯系

近年來，有學者發現，MGBA具有“雙向性”，完美地整合了宿主腸道和大腦活動，即大腦通過調控胃腸道及免疫功能，完善并影響腸道生理及共生微生物的構成[8]，迄今已有多種證據表明，嚙齒動物大腦可調節內臟敏感性，以及腸道運動、分泌、通透性等；而腸道微生物通過神經活性化合物作用于大腦[9]。最近一項研究表明，腸道共生菌源性代謝植酸和肌醇三磷酸調節組蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3，HDAC3)能保護小鼠腸道上皮細胞修復，從而驗證了HDAC3是校準宿主對微生物信號反應的收斂表觀遺傳傳感器[10]，這無疑從表觀遺傳學層面揭示了宿主和益生菌的共同進化導致宿主-微生物共生關系的發展。有學者在探討微生物與社會腦的關系時，發現“宿主-微生物”關系可能通過MGBA內源的一系列極其復雜的機制影響著社會腦和行為的進化[11]。這些結論從遺傳與進化角度間接為MGBA的探索開拓了更為廣闊的空間。

腸道共生菌群除參與宿主神經系統的生理活動外，還通過MGBA對多種神經系統疾病的發生、發展起著至關重要的作用。早期研究發現，功能性胃腸疾病與焦慮、抑郁，甚至是認知障礙等功能性神經疾病相互影響[9，12]。病理狀態下腸道微生物的組成與生理狀態時的菌群組成有明顯差異，且在不同疾病及同種疾病的不同時期均存在其共性和特異性[13]。腦卒中患者糞便中細菌多樣性升高，而阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)患者糞便中細菌多樣性降低；但二者擬桿菌門細菌均減少，反之，反芻乳酸菌增多[4]。當針對性差異處理腸道菌群后患者預后便產生明顯變化。聯用萬古霉素和氨芐西林抑制腸道菌群對腦卒中小鼠神經元具有保護作用[13]；將無特異性病原體小鼠糞便移植入無菌小鼠腸道從而逆轉了無菌小鼠血腦屏障缺陷[14]。

2 AD

AD是一種呈漸進性加重的神經退行性病變，表現為早期學習和記憶障礙，隨之可出現語言和視覺空間功能、執行功能及社會行為等方面的障礙[15]。其經典的病理特征為細胞外β淀粉樣蛋白(amyloid beta peptide，Aβ)沉積并形成神經炎斑塊，細胞內高度異常磷酸化Tau蛋白蓄積形成神經原纖維纏結[16]。

目前的研究普遍認為，AD發病機制包括神經炎癥、免疫介質激活和氧化應激[17-18]。近年來，也有學者提出“傳染性假說”，即顱內細菌感染誘導機體抗菌防御機制的激活——Aβ纖維化[19]。小鼠腦實質內接種沙門菌所引起的細菌性腦脊髓炎可誘導Aβ產生；老年AD患者糞便微生物組中引起促炎條件的類群豐度較高，并與Aβ的產生具有相關性。這些證據均提示腸道微生物群與AD病理進程的發生、發展關系緊密。CCAAT/增強子結合蛋白(CCTTA enhancer binding proteins,C/EBPs)家族可促進腸道微生物失調的5XFAD轉基因小鼠小膠質細胞和星形膠質細胞內炎癥介質的生成和釋放，進而通過C/EBPβ天冬酰胺內肽酶(C/EBPβ/AEP)信號軸促進Aβ和高度異常磷酸化Tau蛋白沉積；慢性抗生素或富含R13益生元的干預可抑制該炎癥通路的激活，緩解AD病理進展[20]。

事實證明，影響AD發病的炎癥介質絕不僅存于顱內，全身急、慢性炎癥均會對認知功能產生影響并加速病變過程，原因可能是血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)的功能缺失，如腸道菌群產生內毒素破壞BBB完整性，進而使炎癥因子浸潤及微生物衍生代謝物(如苯丙氨酸或異亮氨酸)產生促炎作用[21]。革蘭陰性菌產生的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可通過激活炎癥通路中的核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)降低補體因子H的表達[22]或促進微小RNA-146a表達，從而啟動慢性免疫反應，最終促進AD進展。但共生菌群似乎存在一個自身的“穩態”系統，即某些腸道益生菌可修復已被內毒素破壞的BBB通透性，而其缺失同樣可以造成BBB功能受損[12，23]。

3 帕金森病(Parkinson′s disease,PD)

作為神經退行性變的家族成員PD被定義為一種進行性運動障礙，包括運動遲緩、強直、震顫及嚴重的非運動障礙表現。PD潛伏期長，表現為嗅覺缺失、便秘、睡眠障礙等[24]。其典型的病理改變包括大腦黑質和紋狀體多巴胺能神經元丟失，以及神經元和軸突內Lewy小體(由多種蛋白質如α-synuclein-positive組成的蛋白質集合體)形成[25]。

最新研究發現，在PD的典型病理改變中，Lewy小體內的α-synuclein表達于腸內神經元和腸內分泌細胞，有學者猜想，PD病理可能起源于腸道[26]。而將α-synuclein FPP注入嚙齒動物腸道示蹤發現，其可通過迷走神經擴散入腦組織，切斷迷走神經可阻斷其傳播通路，從而降低患PD的風險[27]。這些發現無疑將腸道微生物與PD通過MGBA更為緊密地聯系在一起。同樣，越來越多證據提示，腸道微生物的失調，包括腸道微生物的定性和定量變化均可能是PD的危險因素之一，并與其疾病進展密切相關[28]。

益生菌作為一類腸道定植菌也可以參與抵御有害微生物(競爭排斥)、產生短鏈脂肪酸(SCFA，腸道微生物發酵膳食纖維產生的代謝副產物)，如小鼠通過口服腸道內的酪酸梭菌可逆轉腸道微生物失調，進而改善運動缺陷、多巴胺能神經元丟失、突觸功能障礙及抑制小膠質細胞的激活，并降低結腸及腦組織內胰高血糖素樣肽-1受體水平[28]。一項針對PD患者與正常老年人腸道微生物的差異性回顧性研究結果顯示，PD患者腸道內可產生丁酸鹽的腸道微生物豐度較對照組明顯下降，但該研究中強調腸道菌群的“豐度”而并非是“多樣性”[29]；而丁酸鹽可能通過介導腸道屏障完整性和神經免疫機制改變腸道通透性及MGBA通訊，進而導致PD患者腸道內普雷沃菌科和益生菌種水平下降[26]。同樣，作為腸道菌群代謝產物的內毒素——LPS可介導BBB功能障礙，從而激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3(NLRP3)炎癥小體，進而導致線粒體功能障礙、白細胞介素-1β表達及胰島素抵抗，最終導致神經功能的損傷和PD的發病[27，30]。事實證明，PD患者糞便中參與LPS生物合成的基因明顯增多，而參與代謝的基因明顯減少[27]。

4 創傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)

TBI的致死、致殘率極高，在過去10年中不斷攀升的發病率使其成為危及人類健康的全球性問題[31]。TBI可分為原發性損傷和繼發性損傷，其中繼發性損傷可通過炎性反應、鈣離子超載、BBB通透性改變等一系列病理生理過程，最終導致神經元凋亡[32]。

近年來，隨著對MGBA研究的不斷深入，已逐漸接受并發現腸道微生物不僅可影響神經退行性變相關慢性疾病的發生、發展，而且參與了繼發性腦損傷的病理進程。目前，較為被接受的是腸道菌群與繼發性腦損傷相互影響的通路為迷走神經傳導的神經信號、腸道激素相關的神經-內分泌軸、神經免疫及炎癥因子相關通路[33-35]。實驗證實，小鼠在TBI早期便可通過激活交感神經增加腸道通透性，最終使腸道微生物發生改變和移位，如嘉斯利乳桿菌、普雷沃菌科減少，而舒爾茨真桿菌、消化球菌科增加[36]。此外，腸道菌群還可通過TBI后免疫通路激活介導而發生轉移，所謂“腸道屏障”除阻擋腸道微生物入侵腸道黏膜外，還包括固有層潘氏細胞免疫細胞分泌的抗菌肽[37]。TBI可導致高遷移率球蛋白B1釋放，進而與腸上皮的受體CD24結合，抑制Paneth細胞釋放抗菌肽，促進炎性反應，并可結合NF-κB信號通路最終破壞腸道微生物穩態[38]。

5 小結與展望

MGBA這一概念的出現將腸道菌群失調與神經系統疾病有機地結合在一起，并在近年來的基礎研究和臨床研究中取得重大發現，尤其是在神經退行性變領域，如AD、PD、自身免疫性脫髓鞘、自閉癥譜系障礙、多發性硬化和癲癇，甚至TBI及抑郁、焦慮等神經心理疾病[39-40]。而其關鍵性機制大多與腸道屏障和BBB的完整性有著密切關聯，甚至可以將其稱為“屏障缺陷性疾病”；而消化道生態失調和“屏障缺陷”為腸道微生物源性神經毒素的跨界運輸提供了重要的通道，即從全身炎癥到中樞神經系統炎癥及免疫激活，最終發展成為神經系統病變。

然而，現有對于腸道菌群影響神經系統疾病的發生、發展的研究，多以現象性描述及回顧性研究為主，缺少關鍵機制的研究和大樣本前瞻性研究。未來的研究應進一步關注腸道菌群失調通過MGBA影響神經系統疾病的機制及單一菌種對神經系統疾病的特異性影響。