免疫檢查點抑制劑相關心肌炎的研究進展△

陳晞，李琳

國家老年醫學中心/中國醫學科學院老年醫學研究院/北京醫院腫瘤內科，北京1007300

為防止腫瘤發生，人體免疫系統可以及時識別并殺傷、清除體內突變細胞，發揮免疫監視的作用。然而腫瘤細胞可以通過修飾自身表面抗原、募集抑制性免疫細胞及分子、改變腫瘤組織周圍微環境等途徑逃避機體免疫系統的監視。免疫檢查點是維持人體免疫穩態的重要位點，它通過調節免疫反應，即控制T 細胞活化和調節T 細胞效應功能，防止生理反應過程中引發自身免疫反應[1-2]。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）通過解除腫瘤免疫抑制、調節人體免疫細胞功能、重新激活T 細胞進而識別并攻擊腫瘤細胞來逆轉免疫逃逸。ICI 作為一種新型抗腫瘤藥物，近年來被應用于多種類型腫瘤（如黑色素瘤、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等）的臨床治療中并獲得了較好的療效。目前臨床應用的ICI 主要包括：針對程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）及其配體程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也 稱PD-L1）的單克隆抗體，如帕博利珠單抗（pembrolizumab）、納武利尤單抗（nivolumab）、阿替利珠單抗（atezolizumab）等；針對細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA4）的單克隆抗體，如伊匹木單抗（ipilimumab）等。

ICI 除了給惡性腫瘤患者帶來臨床獲益，還產生了一系列免疫治療相關不良反應（immune-related adverse event，irAE）。irAE 可發生于人體各個臟器，包括皮膚、甲狀腺、胃腸道、肝臟、肺臟、腦、心臟[3]。ICI 可能影響心血管系統的各種組成部分，從而導致廣泛的心血管不良事件，主要包括[4-6]：①心肌，心肌炎、心力衰竭和Takotsubo 心肌?。虎陔妭鲗到y，房顫、室上性心動過速、室性心動過速、心臟傳導阻滯；③心包，心包炎和心包積液；④脈管系統，冠狀動脈疾病、高血壓、血管炎。不同irAE 的發病率及致死率各不相同，其中ICI 相關心肌炎具有發病率低但致死率高的特點，目前多以個案報道的形式被報道[4,7-9]，還缺乏針對此類疾病的大規模研究。針對此類疾病，目前尚缺乏特異性高且敏感性高的監測手段及診斷策略，及時識別并優化此類疾病的診治方案是腫瘤科醫師及心臟科醫師亟待解決的問題。本文對ICI 相關心肌炎的發病機制、臨床特點、診斷方法及治療策略進行綜述。

1 ICI 相關心肌炎的發病機制

免疫檢查點在人體生理免疫活動中表現為“剎車”的作用。免疫檢查點是人體免疫系統內重要的限制性和抑制性途徑，這些途徑對于保持自我免疫耐受和調節外周組織生理免疫反應的閾值及幅度從而減少附帶組織損傷至關重要[10-11]。人體免疫系統和腫瘤細胞之間的相互作用是連續的、動態的[12-13]。隨著ICI 的應用，人體免疫穩態被打破，進而導致irAE 的發生。

動物實驗驗證了上述觀點。Nishimura 等[14]研究發現，敲除小鼠的PD-1基因可導致擴張型心肌病。Lucas 等[15]研 究發現，PD-L1（-/-）MRL-Fas（lpr）小鼠會發展為類似于人類自身免疫性心肌炎樣的爆發性、致命性自身免疫性心肌炎。另有研究發現，CTLA4（-/-）小鼠的淋巴細胞廣泛侵入非淋巴組織，可表現為致命性的心肌炎[16]。動物實驗還證明了免疫檢查點PD-1 在建立心臟免疫耐受中的重要作用。Tarrio 等[17]研究發現，在CD8+T 細胞介導的過繼轉移模型中，PD-1（-/-）CD8+T 細胞會導致炎癥浸潤增加、心肌細胞損傷加重；在另一種自身免疫性心肌炎模型中，PD-1（-/-）小鼠心臟的心肌損傷標志物水平升高且包括CD8+T 細胞在內的炎癥細胞浸潤增加。研究者通過動物實驗證實免疫檢查點分子的遺傳缺陷會導致自身免疫性T細胞介導的心肌炎和心臟抗原特異性效應T細胞的致病性增加。PD-L1 在心肌細胞上被T 細胞分泌的γ干擾素顯著上調，PD-1或PD-L1缺乏與免疫調節中的其他缺陷協同促進心肌炎的發生[18]。以上這些研究為ICI相關心肌炎的發生提供了理論依據。

2 ICI 相關心肌炎的臨床特點

由于ICI 相關心肌炎病例數量較少，因此尚無法全面掌握其臨床特點。研究發現，ICI相關心肌炎的發病率較低，為1%～2%[5,9]。此病的中位發病時間在首次應用ICI后1～3個月，大部分病例出現在用藥1～3 個周期后，短則可發生于用藥2 天后，長則可發生于用藥后1年余[8-9,19-20]。ICI相關心肌炎的發生可能與兩種ICI 聯用、發生ICI 相關肌炎、合并基礎心臟病及基礎自身免疫疾病有關[9,21-22]。其中，兩種ICI聯用是目前較為公認的危險因素。一項回顧性研究發現，與單獨使用納武利尤單抗治療相比，聯合應用納武利尤單抗和伊匹木單抗治療的患者發生ICI相關心肌炎的風險增加了4.74 倍，且更為嚴重[7]。雖然ICI 相關心肌炎發病率低，但其致死率極高，達50%[23]，是irAE中致死率最高的一類疾病[24]，而兩種ICI聯用引起的心肌炎死亡率更高[8,23]。

ICI 相關心肌炎的臨床表現廣泛，從非特異性不適主訴到嚴重的臨床癥狀，如急性心力衰竭、室性心律失常、心源性休克甚至死亡。心力衰竭可以表現為胸痛、氣短等癥狀，也可以表現為肺水腫。心律失常者可以有心慌的癥狀，心電圖可表現為心臟傳導阻滯或房性和室性心律失常，嚴重者可發生心源性猝死。ICI 相關心肌炎可依據其嚴重程度分為亞臨床心肌炎、有臨床意義的非暴發性心肌炎或暴發性心肌炎[25]。亞臨床心肌炎是一種無臨床征象、無顯著不良后果的心肌炎類型。有臨床意義的非暴發性心肌炎是一種有臨床證據的心肌炎類型，包括臨床癥狀、體征和血流動力學不穩定表現，但不符合暴發性心肌炎診斷標準。暴發性心肌炎是指臨床表現為血流動力學不穩定或電活動不穩定的心肌炎。

3 ICI 相關心肌炎的診斷方法

3.1 心臟損傷生物標志物

ICI 相關心肌炎常伴有心肌損傷及心臟損傷生物標志物水平的升高，雖然生物標志物對心肌炎的診斷特異度不高，但因其簡單、易獲取已被廣泛推薦應用于臨床。目前可以考慮應用的生物標志物包括心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）及利鈉肽等。心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）和心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）是心臟特有的結構蛋白，是器官特異性標志物而非疾病特異性標志物[26]。利鈉肽包括腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和N 端腦鈉肽前體（N-terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP），是臨床評估心力衰竭的常用生物標志物[26]。研究顯示ICI 相關心肌炎患者的cTn、BNP 或NTproBNP 可能出現升高，但不同研究中其升高的比例各不相同。在Mahmood 等[9]的研究中，94%的ICI 相關心肌炎患者出現cTn 水平升高，且該研究發現cTnT≥1.5 ng/ml 時，患者發生心源性死亡、心源性休克、心搏驟停和完全性房室傳導阻滯的風險升高至4 倍。而Escudier 等[19]的研究顯示，BNP及NT-proBNP 在100%的ICI 相關心肌炎患者中升高，而出現cTn 升高的患者僅占46%，與Mahmood等[9]研究結果不一致，這可能與樣本量小、生物標志物數據獲取不全有關。此外，某些惡性腫瘤患者本身也可能存在BNP 水平升高的情況[27]。鑒于ICI 相關心肌炎與肌炎常合并發生，臨床工作中對疑似ICI 相關心肌炎的病例，宜同時檢測肌酸激酶水平以評估有無合并肌炎[28]。由于發生ICI 相關肌炎時cTnT 水平可能升高，因此cTnI 是更加準確的診斷ICI 相關心肌炎的心臟損傷生物標志物。

3.2 心電圖

Mahmood 等[9]的一項多中心研究發現，在ICI相關心肌炎患者中89%的患者存在心電圖異常。綜合多項研究發現，ICI 相關心肌炎患者的心電圖表現多樣，從竇性心律到竇性心動過速、ST-T改變、室性和室上性心律失常及束支傳導阻滯，其心電圖表現不具特異性[7,9,19,29]。為了避免漏診及更好地評估ICI 對腫瘤患者心律的影響，推薦臨床醫師在腫瘤患者基線和治療期間規律行心電圖檢查。

3.3 超聲心動圖

經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）是臨床懷疑心肌炎時一線應用的一種非侵入性檢查。超聲心動圖可以表現為彌漫性心室收縮功能異常和節段性室壁運動異常[30]。通過對ICI 相關心肌炎患者的心臟超聲檢查結果進行分析，研究者發現無法單純通過左心室射血分數診斷ICI 相關心肌炎，因各項研究結果中約半數患者出現左心室射血分數下降，而剩余半數患者呈現為左心室射血分數保留[19,31]。整體縱向應變（global longitudinal strain，GLS）作為一種較敏感的指標可用于發現非腫瘤患者的亞臨床心室功能障礙，也被用于監測接受抗腫瘤治療的腫瘤患者的心臟毒性[32-33]。Awadalla 等[31]的一項研究評估了ICI 相關心肌炎患者的GLS 水平，發現無論左心室射血分數是否下降，GLS 水平均隨著ICI 相關心肌炎的發展而降低，并且無論左心室射血分數是否降低，較低的GLS 水平均與心源性休克、心跳停搏、完全性房室傳導阻滯和心源性死亡相關。

3.4 核磁共振

心臟核磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）是診斷心肌炎的較精準的非侵入性檢查方法，然而由于缺乏廣泛的可及性和相對較高的檢查成本，在臨床中常規使用CMR 進行ICI 相關心肌炎的監測是不可行的。然而，CMR 是識別心室容積和射血分數變化的非常有效的工具，特別是對于超聲心動圖檢查質量較差的患者[33-34]。當患者因新出現的心臟癥狀、心臟損傷生物標志物水平變化及心電圖異常疑診ICI 相關心肌炎時，進行CMR 檢查尤為重要。臨床可依據路易絲湖標準[35]對心肌炎進行診斷。其中，釓對比劑延遲強化（late gadolinium enhancement，LGE），即左心室下側壁心外膜下片狀或室間隔肌壁間帶狀延遲強化，診斷急性心肌炎的特異性較高。LGE 還可以反映炎癥的嚴重程度并用于判斷療效[36]。研究顯示，LGE 可能可用于預測ICI 相關心肌炎患者心臟不良事件的發生[37]。在針對ICI相關心肌炎的研究中，Escudier 等[19]研究發現ICI 相關心肌炎患者CMR 出現LGE 的比例為23%。然而，另有病例報道ICI 相關心肌炎患者的CMR 可以沒有局灶性心肌纖維化、瘢痕或炎癥的表現[38]。盡管CMR 是診斷ICI 相關心肌炎極為有用的無創檢查，但CMR診斷ICI 相關心肌炎的敏感性及特異性還需要更大樣本量的臨床研究進行評估。

3.5 正電子發射斷層顯像/計算機體層攝影（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）

當臨床工作中無客觀條件進行CMR 檢查、存在檢查禁忌或檢查結果不明確時，PET/CT 也是一種協助診斷ICI 相關心肌炎的檢查手段。然而，目前這類檢查的相關研究數據尚不充分。一項單中心研究顯示，氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）-PET 對ICI 相關心肌炎的診斷價值有限[39]。Finke 等[40]嘗試應用68Ga-成纖維細胞活化蛋白抑制劑（68Ga-fibroblast activation protein inhibitor，68Ga-FAPI）PET/CT 早期發現ICI 相關心肌炎。此外，隨著FDG-PET/MRI 檢查越來越多地應用于心肌炎的診斷，這項檢查可能對未來診斷ICI 相關心肌炎提供更好的嘗試[41-42]。

3.6 心內膜心肌活檢

雖然可用于協助診斷ICI 相關心肌炎的檢查項目種類眾多，但毋庸置疑的是心內膜心肌活檢是眾多檢查中的金標準，然而，由于其有創性及可能出現潛在操作并發癥，它并不適用于所有患者。臨床實踐時，在標準操作的基礎上，盡可能地獲得更多的病理標本可以提高診斷準確性[43-45]。Johnson 等[7]通過對2 例致命性ICI 相關心肌炎患者進行尸檢，發現大量CD3+T 細胞和CD68+巨噬細胞浸潤心肌及心臟傳導組織（如竇房結、房室結）。通過對T 細胞受體進行下一代測序，該研究發現存在于心肌和腫瘤中的抗原也許是被相同的T 細胞克隆識別的。另有一些研究也證實了ICI 相關心肌炎患者的心肌中可見CD3+T 淋巴細胞或CD8+T 淋巴細胞浸潤[40,46-47]。此外，動物實驗中也觀察到了心肌的單核細胞浸潤，其中以T 細胞為主，也有少量的巨噬細胞[48]。

如果無法進行心內膜心肌活檢或活檢病理結果不確定，可結合患者癥狀、心臟損傷生物標志物和心臟影像學檢查結果綜合評判。目前沒有一項檢查具有足夠高的準確度和靈敏度來診斷ICI 相關心肌炎，因此臨床實踐中需綜合各項檢查結果進行診斷以增加診斷準確性。在由美國心臟病協會制定的ICI 相關心肌炎診斷白皮書中，將心肌炎的診斷確定性分為3 個水平，即確診的心肌炎、很可能診斷的心肌炎與可能診斷的心肌炎[25]。確診的心肌炎病例需要以下任何一項條件即可診斷：①組織病理學診斷心肌炎（活檢或尸檢）；②CMR診斷心肌炎+心肌炎的臨床表現+心臟損傷生物標志物的升高或心肌心包炎的心電圖異常表現；③不能用其他原因解釋的超聲心動圖上新出現的室壁運動異常+心肌炎的臨床表現+心臟損傷生物標志物的升高+心肌心包炎的心電圖異常表現+通過血管造影或其他檢查除外阻塞性冠狀動脈疾病。很可能診斷的心肌炎病例在除外其他病因后，需要以下任何一項條件即可診斷：①CMR 診斷心肌炎，但無心肌炎的臨床表現或心臟損傷生物標志物的升高或心肌心包炎的心電圖異常表現；②CMR 非特異性診斷心肌炎+心肌炎的臨床表現或心臟損傷生物標志物的升高或心肌心包炎的心電圖異常表現（3 項中至少出現1 項）；③超聲心動圖顯示新的室壁運動異常+相應的心肌炎的臨床表現+心臟損傷生物標志物的升高或心肌心包炎的心電圖異常表現；④符合可能診斷的心肌炎診斷標準+不能用其他原因解釋的PET/CT 心臟糖異常攝取?？赡茉\斷的心肌炎病例在除外其他病因后，需要以下任何一項條件即可診斷：①CMR 非特異性診斷心肌炎，但無心肌炎的臨床表現或心臟損傷生物標志物的升高或心肌心包炎的心電圖異常表現；②超聲心動圖出現新的室壁運動異常+心肌炎的臨床表現或心肌心包炎的心電圖異常表現；③心臟損傷生物標志物的升高+心肌炎的臨床表現或心肌心包炎的心電圖異常表現。ICI 相關心臟不良反應的種類多樣，臨床醫師在診斷ICI 相關心肌炎時還需要與其他心臟不良反應、ICI 相關肺炎等進行鑒別診斷，亦需要與急性冠脈綜合征、急性心力衰竭、肺栓塞等進行鑒別，尤其是對合并心臟疾病或先前接受過心臟毒性抗腫瘤藥物治療的患者。

4 ICI 相關心肌炎的治療

由于ICI 相關心肌炎病例具有復雜性及目前診治經驗不足，疑似ICI 相關心肌炎的患者均應接受腫瘤科醫師、心臟科醫師及影像科醫師等多學科醫師的討論進而明確診斷及后續治療。在條件允許的情況下盡可能完善CMR、心內膜心肌活檢，但由于ICI 相關心肌炎發展迅速，可能危及患者生命，因此高度懷疑ICI 相關心肌炎的患者應立刻開始糖皮質激素治療，無需等待檢查結果。及時停用ICI 和盡早開始大劑量糖皮質激素治療是ICI 相關心肌炎治療的基石。大多數情況下，疑似ICI 相關心肌炎的患者需要住院診治，其中病情嚴重或病情發展迅速的患者最好在心臟監護病房進行生命體征的監測[5]。

4.1 糖皮質激素治療

目前公認糖皮質激素是ICI相關心肌炎的一線治療方法，建議口服或靜脈滴注強的松1～2 mg/（kg·d）治療[49]，對于上述治療無效或存在致死體征的患者，可選擇甲基強的松龍1000 mg/d，連續沖擊治療3 天。待患者臨床表現穩定后，可在4～6 周內逐步減量糖皮質激素劑量，由于減量可致病情反復，故減量需慎重。兩項研究均表明盡早開始較大劑量的糖皮質激素治療有利于減少心臟不良事件的發生[9,19]。當患者接受大劑量糖皮質激素治療時，需要警惕機會性感染的發生[50]，請患者保持口腔清潔，并預防性應用質子泵抑制劑。

4.2 非糖皮質激素治療

對于病情不穩定或對糖皮質激素反應不佳的患者，還可以考慮加用免疫抑制劑、單克隆抗體（如英夫利昔單抗）、靜脈滴注免疫球蛋白或抗胸腺細胞球蛋白治療[9,51]。其中，臨床醫師需要警惕應用英夫利昔單抗后患者可能會出現新發心力衰竭或原有心力衰竭加重[52]。數篇文章報道了應用abatacept（一種CTLA4 激動劑）治療危重癥ICI 相關心肌炎并獲得較好療效[53-55]，這為臨床醫師今后治療危重病例提供了新思路。此外，依據不同患者的不同臨床表現予以個體化的支持治療亦是ICI 相關心肌炎治療的重要部分。例如根據患者的心臟功能和血流動力學指標量身定制抗心力衰竭治療，再比如考慮到ICI相關心肌炎患者易出現房室傳導阻滯，臨床醫師應密切監測患者心律并做好隨時植入起搏器的準備。

4.3 重啟ICI 治療

美國國家綜合癌癥網絡腫瘤臨床實踐指南通過將患者的臨床癥狀、心臟損傷生物標志物、心電圖及其他檢查結果進行綜合分析，將ICI相關心肌炎分為4 個等級[56]。各大指南對于發生不同等級ICI 相關心肌炎的患者重啟ICI治療尚無定論[5,49,56-57]，較為一致的意見是一旦發現可疑病例需即刻暫停ICI治療，盡管惡性腫瘤治療的中斷可能會增加腫瘤進展的風險，但更需要考慮心臟不良事件的發生可能會直接導致患者死亡。對于3～4 級患者，建議永久停用ICI。對于1～2 級患者，是否、何時、選擇何種藥物重啟ICI 治療是一組復雜的、需要個體化分析的問題，需要綜合考慮患者的腫瘤狀態、對ICI 治療的反應、是否存在其他可替代的抗腫瘤治療、心臟毒性的嚴重程度、心臟毒性消退程度以及患者的偏好等因素。

研究發現，對于出現了ICI 相關非心臟不良反應的患者，當沒有可替代的抗腫瘤治療方案時，可嘗試在嚴密監視下更換另一種單藥PD-1 抑制劑治療[58]。對于因嚴重irAE 停用ICI 的患者，重啟PD-1抑制劑治療后，約40%的患者出現了再發或新發irAE[59]。然而由于ICI 相關心肌炎的危重性，對此前發生過irAE 的患者再次啟用ICI 治療需謹慎，且需要時刻警惕致命性新發及再發ICI 相關心肌炎的可能[60]。研究發現，因irAE 而停用ICI 的腫瘤患者，在停藥后仍有許多患者繼續從此前ICI 治療中持續獲益[61]，特別是那些在停藥前已顯示出可以從ICI 治療中獲益的患者[62]。

5 小結

隨著ICI 治療在中國的普及，人們對于ICI 相關心肌炎的認識正在逐步深入。為了進一步攻克這類新出現的疾病，需要多學科專家共同協作，從機制探索、分層識別高危人群、早診早治、權衡抗腫瘤治療與心臟病治療等多個方面進行合作，全面提升中國ICI 相關心肌炎患者的生活質量。