珍素痛瀉要方治療肝郁脾虛型功能性腹瀉的臨床療效觀察

林志壕，陳昫，熊文生

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院脾胃病科，廣東廣州 510405）

功能性腹瀉（functional diarrhea，FD）是以反復出現排松散便或者水樣便，且無腹部不適、無器質性病變的功能性腸病。我國功能性腹瀉發病人數每年持續增多[1]，就診率逐年上升，具有不分年齡段發病、持續時間長、病情易反復、大多伴有焦慮、抑郁傾向等特點[2]。西醫治療主要以止瀉劑、益生菌為主，但療效欠佳，難以根治。因此，為發揮中醫中藥在緩解腹瀉癥狀和焦慮抑郁狀態等方面的優勢，本課題組熊文生教授以疏肝解郁安神、燥濕健脾止瀉為治法，自擬珍素痛瀉要方治療肝郁脾虛型功能性腹瀉，臨床療效確切。基于此，本研究采用隨機對照試驗，觀察珍素痛瀉要方對比雙歧桿菌三聯活菌膠囊是否能更好地改善肝郁脾虛型功能性腹瀉患者腹瀉癥狀，調暢患者精神心理狀態和提高患者生活質量。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2021年6月至2022年3月廣州中醫藥大學第一附屬醫院門診及病房收治的明確診斷為肝郁脾虛型功能性腹瀉的患者，共60例。采用隨機數字表法將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各30例。本研究已通過廣州中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照羅馬Ⅲ診斷標準[3-4]，并結合臨床實際制定功能性腹瀉的診斷標準：①至少有75%的排便為不伴腹部隱痛的稀水樣、松軟樣、糊狀糞便；②癥狀反復出現≥6個月，近3個月癥狀加重；③近1年結腸鏡報告均未見器質性病變。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《消化系統常見病功能性腹瀉中醫診療指南（2020）》[5]，并結合臨床實際制定泄瀉肝郁脾虛型的中醫辨證標準：主癥：①泄瀉；②急躁易怒后泄瀉加重。次癥：①口干口苦；②胸脅脹悶；③胃納差；④神疲。患者須同時滿足主癥2項+次癥2項及以上，參照中醫舌脈情況即可診斷。

1.3 納入標準 ①符合上述功能性腹瀉的診斷標準；②中醫證型為肝郁脾虛型；③已排除器質性疾病；④年齡為18～65歲；⑤至少兩周內未服用過其他直接或間接影響本研究結果的藥物；⑥自愿參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①不符合上述功能性腹瀉診斷標準的患者；②由內分泌疾病、藥物、胰腺炎、癌癥等原因引起的腹瀉患者；③存在心、肝、腎等嚴重病變或消化道手術史的患者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤對本試驗所用藥物有不良反應的患者；⑥依從性差，未按規定進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.5 干預措施

1.5.1 對照組 給予雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療。用法：雙歧桿菌三聯活菌膠囊（培菲康，上海信誼藥廠有限公司生產，批準文號：國藥準字S10950032），口服，每次4粒，每日2次，于飯后半小時服用。療程為4周。

1.5.2 試驗組 給予珍素痛瀉要方加減治療。方藥組成：珍珠母30 g，素馨花6 g，防風10 g，炒白術10 g，草豆蔻10 g，白芍30 g，陳皮5 g，山藥30 g，草果10 g，甘草6 g。上述中藥飲片均由廣州中醫藥大學第一附屬醫院門診中藥房提供。煎服方法：用水800 mL，煎取300 mL，分兩次口服，每次150 mL，分別于早晚飯后半小時各服用1次。療程為4周。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]制定中醫證候分級量化積分表，對2組患者治療前和治療4周后進行中醫證候評分。主要癥狀包括腹瀉頻率、大便性狀、焦慮煩躁；次要癥狀包括口干口苦、胸脅脹悶、胃納差、神疲。按癥狀的嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4級，主要癥狀分別計為0、3、6、9分，次要癥狀分別計為0、2、4、6分。觀察2組患者治療前后中醫證候積分的變化情況。

1.6.2 生活質量評估 采用健康調查簡表（SF-36）評估患者的生活質量。該量表包括日常工作、疼痛反應、精力、社交活動、健康自評、情感職能、生理活動、精神健康等8個維度的評分，分值越高，表示生活質量越好。觀察2組患者治療前后SF-36量表各項評分的變化情況。

1.6.3 精神心理狀態評估 采用醫院焦慮與抑郁量表（HAD）評估患者的精神心理狀態。該量表由14個條目組成，其中7個條目評定抑郁，7個條目評定焦慮；其中，有6個反向提問條目，5個在抑郁分量表，1個在焦慮分量表。分值越高，表示焦慮抑郁越嚴重。觀察2組患者治療前后HAD評分的變化情況。

1.6.4 安全性評價 觀察2組患者治療過程中不良事件發生情況，以及患者的生命體征、肝腎功能及血、尿、大便常規等安全性指標的變化情況。

1.7 療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]中有關泄瀉的中醫證候療效評定標準。采用尼莫地平法計算療效指數：療效指數=（治療前證候積分－治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。臨床痊愈：療效指數≥95%；顯效：70%≤療效指數＜95%；有效：30%≤療效指數＜70%；無效：療效指數＜30%。總有效率=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法 應用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料滿足正態分布和方差齊性要求者用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較用兩獨立樣本t檢驗；不滿足正態分布者用中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，組內治療前后比較采用Wilcoxon秩和檢驗，組間比較采用Mann-WitneyU秩和檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 表1結果顯示：2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type [（±s）或M（P25，P75）]

表1 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type [（±s）或M（P25，P75）]

組別對照組試驗組例數/例30 30性別/[例（%）]男性16（53.33）11（36.67）女性14（46.67）19（63.33）年齡/歲39.30±10.83 42.07±10.38病程/個月17.00（1.00，24.00）15.50（12.00，24.00）

2.2 2組患者治療前后SF-36量表評分比較 表2結果顯示：治療前，2組患者SF-36量表的日常工作、疼痛反應、精力、社交活動、健康自評、情感職能、生理活動、精神健康等各項評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者SF-36量表的日常工作、精力、健康自評、情感職能、精神健康評分均較治療前明顯改善（P＜0.01），且試驗組在改善日常工作、精力、健康自評、情感職能、精神健康評分方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；而2組患者治療前后的疼痛反應、社交活動、生理活動評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后健康調查簡表（SF-36）評分比較Table 2 Comparison of SF-36 scores between the two groups of patients with functional diarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment [（±s）或M（P25，P75）]

表2 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后健康調查簡表（SF-36）評分比較Table 2 Comparison of SF-36 scores between the two groups of patients with functional diarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment [（±s）或M（P25，P75）]

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

SF-36評分日常工作疼痛反應精力社交活動健康自評情感職能生理活動精神健康對照組（30例）治療前25.00（0.00，50.00）100.00（100.00，100.00）57.50（45.00，65.00）75.00（62.50，100.0）55.00（40.00，65.00）16.65（0.00，33.30）84.00±10.94 39.20±9.42治療后25.00（25.00，50.00）①100.00（100.00，100.00）75.00（60.00，85.00）①81.25（62.50，100.0）72.50（65.00，90.00）①33.30（33.30，66.70）①84.67±10.98 52.40±14.22①試驗組（30例）治療前25.00（0.00，50.00）100.00（100.00，100.00）60.00（55.00，65.00）75.00（62.50，87.50）62.50（45.00，65.00）0.00（0.00，33.30）85.33±8.09 38.01±8.18治療后25.00（25.00，75.00）①②100.00（100.00，100.00）82.50（75.00，90.00）①②87.50（75.00，100.0）85.00（80.00，90.00）①②66.70（33.30，66.70）①②85.68±7.74 61.40±16.88①②

2.3 2組患者治療前后HAD評分比較 表3結果顯示：治療前，2組患者的HAD評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的HAD評分均較治療前明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），且試驗組在改善患者的HAD評分方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后醫院焦慮與抑郁量表（HAD）評分比較Table 3 Comparison of HospitalAnxiety and Depression（HAD）scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment （±s，分）

表3 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后醫院焦慮與抑郁量表（HAD）評分比較Table 3 Comparison of HospitalAnxiety and Depression（HAD）scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組試驗組例數/例30 30治療前25.27±5.59 26.17±5.56治療后23.53±6.55①19.50±6.71②③

2.4 2組患者治療前后中醫證候積分比較 表4結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前明顯改善（P＜0.01），且試驗組在改善中醫證候積分方面明顯優于對照組，2組治療后和治療前后差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment（±s，分）

表4 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別對照組試驗組例數/例30 30治療前29.20±6.78 30.87±2.86治療后20.17±11.17①11.70±8.01①②差值9.03±10.75 19.07±9.61②

2.5 2組患者中醫證候療效比較 表5結果顯示：治療4周后，試驗組的總有效率為83.33%（25/30），對照組為56.67%（17/30），組間比較（χ2檢驗），試驗組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者中醫證候療效比較Table 5 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with functional diarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type [例（%）]

2.6 安全性評價 治療過程中，2組患者均未出現明顯的不良反應，并且患者的生命體征、肝腎功能和血、尿、大便常規等安全性指標均無明顯異常變化。

3 討論

目前，國內外關于功能性腹瀉的發病原因和發生機制尚未完全明確，認為主要涉及腦腸軸功能互動異常、腸道微生態失調、腸道高敏性、胃腸道動力紊亂以及不良飲食習慣等多種因素[7]。目前治療功能性腹瀉的主流藥物為益生菌制劑，包括雙歧桿菌三聯活菌膠囊、復方嗜酸乳桿菌片等。由于功能性腹瀉患者反復、多次地出現腹瀉癥狀，故較容易出現腸道有益菌群減少，而致病菌群的大量復制、繁殖，從而引起腸道內毒素的持續增加，進而導致腸道通透性的增加而加重腹瀉，最終形成惡性循環[8]。有相關學者[9]在研究微生態制劑對功能性腹瀉的Meta分析中，得出微生態制劑能夠明顯提高功能性腹瀉患者臨床治愈率的結論。基于此，本研究選用雙歧桿菌三聯活菌膠囊作為對照藥。

功能性腹瀉在中醫學中當屬于“泄瀉”范疇，其病位主要涉及肝、脾、腎三臟。有學者總結了多位國醫大師治療慢性泄瀉的臨床經驗，得出慢性泄瀉的基本病機主要是肝郁脾虛[10]。古代醫家葉天士云：“肝病必犯土，是侮其所勝也，克脾則腹脹，便或溏或不爽”[11]，認為肝郁脾虛是泄瀉發病的主要因素；同時，由于當前社會生活節奏快，學習、工作壓力大，人們普遍存在急躁焦慮情緒，所謂“郁怒甚則傷肝脾”，故患者大多表現為肝郁脾虛型，可見肝郁脾虛是疾病遷延難愈的重要因素。另一方面，中醫理論認為，脾氣運化與肝氣疏泄相輔相成，反復發作的泄瀉可以誘發或加重焦慮情緒，而情緒失常反過來也可以誘發或加重泄瀉癥狀，繼而形成了“脾虛-肝郁-乘脾-脾虛”的惡性循環，最終導致疾病纏綿難愈。《黃帝內經》曰：“土得木而達”，表明肝木疏泄調暢，脾土氣機升降復常則泄瀉自止，因此，治療肝郁脾虛型功能性腹瀉應當以疏肝理氣、健運脾胃為原則。

珍素痛瀉要方是在痛瀉要方（白術、白芍、陳皮、防風）基礎上加用珍珠母、素馨花、草豆蔻、草果、山藥、甘草等6味藥組方而成，加強了原方疏肝安神、燥濕健脾的功能。方中以珍珠母、素馨花、白芍為君藥。珍珠母性涼、味咸，入肝經、心經，起清肝火、潛肝陽、安神魄、斂大便之效。現代藥理研究表明，珍珠母有鎮靜、催眠、抗抑郁、修復胃黏膜等作用[12]；珍珠母蛋白可通過有效阻斷體內多巴胺、去甲腎上腺素的合成，最終達到一定的抗抑郁作用[13]，并且其水解物可以一定程度地抑制腸道收縮[14]。素馨花性平、味苦，善疏肝養心，行氣止痛止痢，《嶺南采藥錄》言其能“解心氣郁痛，止下痢腹痛”[15]。劉友章教授認為，素馨花性平味苦而無梔子之苦寒，久服無耗氣傷陽之弊[16]。白芍性微寒、味酸，入肝、脾經，起養肝血斂肝陰、柔肝止痛之效。因肝藏血、主疏泄，體陰而用陽，在疏肝的同時配以柔肝、斂肝之品，以養肝陰而為肝所用，故三者相配，以達疏肝氣、柔肝血、斂肝陰、清肝火之效，契合肝臟生理特性。

臣藥為白術、山藥。清代黃元御認為，白術最能補益脾氣，升脾氣而運化水谷，能止瀉痢，具有健脾益氣、燥濕利尿止瀉功效，有利小便以實大便之妙意，炒用可增強健脾祛濕止瀉之力。現代藥理研究[17]發現，白術多糖有促進腸道黏膜修復、恢復正常腸道菌群分布、調節胃腸道功能平衡、抗抑郁、抗炎等作用。山藥具有補脾止瀉、補腎澀精之效。山藥提取物可以延長小鼠胃排空時間，以及抑制腸道蠕動功能[18]，具有調節腸道微生態、止瀉、增強機體免疫等作用[19]，二者合用，可加強健脾益氣、祛濕止泄之功效。

佐藥為防風、陳皮、草豆蔻、草果。清代汪昂在《醫方集解》寫道：“防風辛能散肝，香能舒脾，風能勝濕，為理脾引經要藥”[20]。可見防風有疏散肝氣、升脾陽、降濕濁、祛濕止泄之效。有實驗研究發現，白術-防風藥對有協同保護腸黏膜屏障的作用[21]。陳皮具有理氣健脾燥濕的功效，二者合用以加強疏肝健脾、燥濕止瀉之力。少佐草豆蔻、草果，二者均性溫、味辛，具有燥濕行氣、止瀉痢作用。濕性重濁，須予溫藥和之，而且溫燥之性可佐制珍珠母、白芍等藥的寒涼之性，寒溫并用，加強全方燥濕止瀉之力。甘草作為使藥，味甘、性平，可補脾氣，調和藥性。全方謹守肝郁脾虛的病機，寒溫并用，以肝脾為中心，兼從心而治，共奏疏肝解郁安神、燥濕健脾止瀉之功效，使脾復健運，肝郁得疏，水濕得化，泄瀉得止。

本研究結果顯示，治療4周后，試驗組的總有效率為83.33%（25/30），對照組為56.67%（17/30），組間比較，試驗組的療效明顯優于對照組，且試驗組在改善中醫證候積分、醫院焦慮與抑郁量表（HAD）評分以及生活質量健康調查簡表（SF-36）的日常工作、精力、健康自評、情感職能、精神健康評分方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。表明對比雙歧桿菌三聯活菌膠囊，珍素痛瀉要方治療肝郁脾虛型功能性腹瀉的臨床療效更加顯著，能夠更有效地改善患者腹瀉癥狀，緩解焦慮抑郁狀態，提高患者生活質量。但由于本研究樣本量較少、觀察時間較短，且僅為單中心研究，研究結果可能存在偏倚，故確切的結論有待開展多中心、大樣本的隨機對照研究加以證實。