經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合經肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌療效及安全性的Meta分析

楊子媚，劉蒙，林尚明，劉林華，魏春山，賀勁松

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫院，廣東深圳 518033）

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是臨床上常見的惡性腫瘤之一。據報道，2020年原發性肝癌發病率居我國惡性腫瘤發病率的第5位，死亡率居我國第2位[1]。原發性肝癌惡性程度高，但起病隱匿，大多數原發性肝癌患者在確診時已經失去了以手術切除為基礎的根治性治療機會，只有20%～30%的患者能獲得手術切除機會[2]。目前，經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）是治療失去手術切除機會的中晚期肝癌患者的主要方法。TACE可有效控制肝癌的局部生長，延長中晚期肝癌患者的生存期[3]，但存在栓塞綜合征、免疫功能下降、急性肝腎功能損傷等術后并發癥及疼痛、發熱、惡心、嘔吐等不良反應，這些術后并發癥及不良反應可嚴重影響患者術后的生活質量[2]。因此，亟需找到一種提高臨床療效、減少臨床不良反應和改善生活質量的綜合治療方法。

欖香烯注射液是由提取自中藥莪術中的萜烯類化合物制成的中藥制劑，該藥具有廣譜抗腫瘤作用，已被列入了重要的植物源抗癌藥物名單[4]。臨床試驗證明，欖香烯對各種惡性腫瘤如惡性胸腹腔積液、肝癌、肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、腦部腫瘤、淋巴癌等均有療效[5]。近年來的研究[6-10]表明，經肝動脈灌注欖香烯聯合TACE以及TACE術后靜滴欖香烯注射液對失去手術切除機會的原發性肝癌患者具有較顯著的增效減毒作用。但TACE聯合欖香烯的局部效果尚不明確，聯合治療仍存在爭議。本Meta分析通過比較經肝動脈灌注欖香烯聯合TACE和單獨TACE治療中晚期原發性肝癌的療效和安全性，以期為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中文數據庫如中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wanfang Data），以及外文數據庫如PubMed、Cochrane Library、Embase中的經肝動脈灌注欖香烯注射液聯合TACE治療肝癌的隨機對照試驗（RCTs）。檢索時間自各庫建庫至2021年10月。中文檢索詞如下：“欖香烯”“原發性肝癌/肝癌/肝腫瘤/肝臟腫瘤/肝部腫瘤/肝細胞癌/肝惡性腫瘤”“肝動脈化療栓塞/TACE/肝動脈介入/介入化療”。英文檢索詞如下：“elemene”“liver cancer，cancer of liver，liver neoplasm，hepatic neoplasm，hepatocellular cancer，hepatic cancer，hepatic carcinoma，liver carcinoma，hepatocellular carcinoma”“TACE，transcatheter arterial chemoembolization”。

1.2 文獻納入標準 （1）文獻的研究類型為經肝動脈灌注欖香烯注射液聯合TACE治療原發性肝癌的RCTs文獻。（2）納入文獻的患者為依據國家衛生健康委員會發布的《原發性肝癌診療規范（2019年版）》[2]，結合肝癌發生的高危因素、癥狀、體征、血清甲胎蛋白（AFP）、影像學特征或病理學而明確診斷的原發性肝癌患者。納入患者的性別、年齡、種族不限。（3）干預措施：對照組的干預措施為施行TACE術，且術后常規對癥處理；治療組的干預措施是在對照組的基礎上給予經肝動脈灌注欖香烯注射液治療。TACE化療栓塞藥物不限，欖香烯注射液劑量大小不限。（4）結局指標：①近期療效：根據世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準的短期療效標準，客觀緩解率（ORR）=[完全緩解（CR）例數+部分緩解（PR）例數]/總病例數×100%。②生存率：半年及1年的生存率。③不良反應：骨髓抑制、胃腸道反應和發熱的發生率（根據WHO常見不良反應分級標準）。

1.3 文獻排除標準（1）非RCT的文獻；（2）重復發表的文獻；（3）未提及結局指標的文獻；（4）數據不準確或不完整的文獻；（5）治療組干預措施并非采用經肝動脈灌注欖香烯注射液聯合TACE，或同時聯合其他治療；（6）對照組除進行TACE外同時采用了其他治療，或對照組與治療組化療栓塞藥物不一致；（7）研究對象伴有其他原發性惡性腫瘤。

1.4 文獻篩選與資料提取 將檢索所得的文獻題錄導入NoteExpress，由兩位評價者獨立進行文獻篩選和文獻信息的提取與匯總。如遇分歧，則由第3方進行裁定。文獻資料提取的內容如下：納入文獻的一般情況（如發表年份、第一作者等）；治療組和對照組患者的性別、年齡、具體用藥過程及樣本量等；結局指標如近期療效、半年與1年生存率、不良反應情況。

1.5 文獻質量評價 采用Cochrane系統推薦的偏倚風險評價工具[11]對納入文獻進行偏倚風險評價，通過RevMan 5.4軟件進行圖像展示。納入研究的質量根據以下項目進行評估：是否有明確的隨機序列生成；是否在分組前隱藏隨機分配；是否對所有受試者及試驗人員施盲；是否對結局評估員施盲；是否報告所有指標結果數據；是否存在選擇性地報告結果；是否有其他潛在的偏倚風險。每個項目的評價結果采用“未知偏倚風險”“低偏倚風險”或“高偏倚風險”表示。

1.6 數據的統計分析 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。本分析涉及的結局指標均為計數資料，采用相對危險度（RR）和95%可信區間（95%CI）表示。文獻的異質性分析采用以下方法：若納入的研究間同質性良好（P≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型（fixed model）合并數據；反之，若存在明顯異質性時（P＜0.1，I2＞50%），在確定數據錄入無誤后，必要時考慮亞組分析，在排除相關影響因素后，采用隨機效應模型（radom model）合并數據。以P＜0.05為差異有統計學意義。以研究數≥10項的結局指標繪制倒漏斗圖（funnel plot），對潛在的發表偏倚進行評價。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 根據檢索策略初步檢索得到相關文獻174篇，根據納入標準和排除標準，最終篩選出12篇相關文獻[7，12-22]，均為中文文獻。12項研究中共納入患者635例，其中治療組患者320例，對照組患者315例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征詳見表1。其中齊天昊的研究[22]根據化療藥物的TACE給藥方式及是否灌注欖香烯注射液將患者分成4組[C-TACE組（傳統TACE介入組）、C-TACE+欖香烯組、DEB-TACE組（新型載藥微球TACE介入組）、DEB-TACE+欖香烯組]，后文在進行Meta分析時把該項研究分為兩部分，將涉及C-TACE組及C-TACE+欖香烯組的相關結果標記為“齊天昊2020（1）”，將涉及DEB-TACE組及DEB-TACE+欖香烯組的相關結果標記為“齊天昊2020（2）”。

表1 納入的經肝動脈灌注欖香烯注射液聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究文獻的基本特征Table 1 General data of the included studies on transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

圖1 經肝動脈灌注欖香烯注射液聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究的文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening for the studies on transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

2.2 納入文獻質量評價 最終納入的12篇文獻均為RCT，其中3項研究[17，18，20]詳細描述了采用隨機數字表法進行隨機分組，其余均未提及具體的隨機分組方式；所有研究均未說明分配隱藏的方式以及未明確說明是否對所有受試者、試驗人員及結局評估員采用盲法；12項研究完整報告了所有指標數據且不存在選擇性報告。3項研究[12，15，19]中，治療組和對照組療程的不一致可能帶來偏倚風險。各文獻的偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入的經肝動脈灌注欖香烯注射液聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究的偏倚風險評價結果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of the included studies on transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

2.3 Meta分析結果

2.3.1 近期療效 10項研究[7，12-15，18-22]報道了經肝動脈灌注欖香烯注射液聯合TACE與單獨TACE治療肝癌患者的近期療效（ORR=CR+PR），各項研究間無明顯異質性（P=0.77，I2=0%），采用固定效應模型合并數據。Meta分析結果顯示，欖香烯+TACE組患者近期療效顯著高于單獨TACE組，其差異有統計學意義[RR=1.41，95%CI（1.21，1.63），P＜0.000 01]。Meta分析結果見圖3。

圖3 經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究的近期有效率的森林圖Figure 3 Forest plot of the short-term effective rate for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

2.3.2 生存率 3項研究[13-15]均報道了患者半年生存率和1年生存率。3項研究間無明顯異質性（P=0.54，I2=0%；P=0.92，I2=0%），采用固定效應模型合并數據。Meta分析結果顯示，與對照組比較，欖香烯+TACE組患者的半年生存率[RR=1.21，95%CI（0.99，1.48），P=0.07]差異無統計學意義；1年生存率[RR=1.57，95%CI（1.00，2.45），P=0.05]傾向于有統計學意義，考慮樣本量不足，結果仍需納入更多的臨床研究分析。Meta分析結果見圖4、圖5。

圖4 經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究的半年生存率的森林圖Figure 4 Forest plot of the 6-month survival rate for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

圖5 經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究的1年生存率的森林圖Figure 5 Forest plot of the one-year survivalrate for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

2.3.3 不良反應 經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合TACE治療原發性肝癌的不良反應包括術后發熱、術后胃腸道反應、術后惡心嘔吐、術后腹痛、術后骨髓抑制等。

5項研究[7，15-16，21-22]報道了患者術后發熱情況。各項研究間異質性較低（P=0.20，I2=31%），采用固定效應模型合并數據。Meta分析結果顯示，欖香烯+TACE組患者的術后發熱發生率與對照組比較，差異無統計學意義[RR=0.78，95%CI（0.58，1.05），P=0.10]。Meta分析結果見圖6。

圖6 經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究的術后發熱發生率的森林圖Figure 6 Forest plot of the post-operative fever incidence for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

3項研究[13，16，18]報道了患者術后胃腸道反應情況。3項研究間無明顯異質性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應模型合并數據。Meta分析結果顯示，欖香烯+TACE組患者術后胃腸道反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義[RR=0.96，95%CI（0.74，1.24），P=0.73]。Meta分析結果見圖7。

圖7 經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究的術后胃腸道反應發生率的森林圖Figure 7 Forest plot of the post-operative gastrointestinalreaction incidence for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment ofprimary hepatic carcinoma

5項研究[7，15，17，21-22]報道了患者術后惡心嘔吐情況。各項研究間異質性較低（P=0.25，I2=24%），采用固定效應模型合并數據。Meta分析結果顯示，欖香烯+TACE組患者術后惡心嘔吐發生率與對照組比較差異無統計學意義[RR=0.91，95%CI（0.74，1.11），P=0.34]。Meta分析結果見圖8。

圖8 經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究的術后惡心嘔吐發生率的森林圖Figure 8 Forest plot of the post-operative nausea and vomiting incidence for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

5項研究[7，15-16，21-22]報道了患者術后腹痛情況。各項研究間異質性較明顯（P=0.005，I2=70%），采用隨機效應模型合并數據。Meta分析結果顯示，欖香烯+TACE組患者術后腹痛發生率與對照組比較差異無統計學意義[RR=0.94，95%CI（0.78，1.15），P=0.56]。Meta分析結果見圖9。

圖9 經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究的術后腹痛發生率的森林圖Figure 9 Forest plot of the post-operative abdominalpain incidence for transhepatic arterial perfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

5項研究[7，13，15-16，18]報道了患者術后骨髓抑制情況。5項研究間無明顯異質性（P=0.44，I2=0%），采用固定效應模型合并數據。Meta分析結果顯示，欖香烯+TACE組患者的術后骨髓抑制發生率低于對照組，其差異有統計學意義[RR=0.76，95%CI（0.59，0.97），P=0.03]。Meta分析結果見圖10。

圖10 經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究的術后骨髓抑制發生率的森林圖Figure 10 Forest plot of the post-operative myelosuppression incidence for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

2.4 發表偏倚分析 以報道近期療效的10篇文獻為對象繪制倒漏斗圖，分析發表偏倚情況。結果顯示，納入文獻均在漏斗之內，但兩側散點分布對稱性較差，提示存在一定的發表偏倚。結果見圖11。

圖11 經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌研究的發表偏倚分析Figure 11 Publication bias analysis of the included studies on transhepatic arterial perfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

3 討論

原發性肝癌具有惡性程度高、起病隱匿、早期無明顯癥狀、進展快、易轉移、病死率高等特點。因原發性肝癌患者在中晚期可出現肝區疼痛、肝脾腫大、黃疸、腹水等癥狀，故中醫學將其歸屬“肝積”“積聚”“癥瘕”“臌脹”“黃疸”“脅痛”等范疇。肝癌的發病緣于臟腑氣血虧虛，加之七情內傷、飲食損傷、邪毒入侵，致虛、瘀、毒、濕、熱蘊結于肝，日久凝結成腫塊，從而發為肝癌。本病屬本虛標實、虛實夾雜之證[23]。

莪術味苦、辛，性溫，歸肝、脾兩經，具有行氣破血、消積止痛之功，可用于治療癥瘕痞塊、胸痹心痛、血滯經閉、食積脹痛等[24]。宋代蘇頌的《本草圖經》言莪術為“治積聚諸氣，為最要之藥?！睓煜阆┤閯┯芍兴庉g的提取物組成，主要成分為β-欖香烯、δ-欖香烯和γ-欖香烯，均為有效的活性抗癌成分。研究[10，25-26]表明，欖香烯可誘導肝癌細胞的凋亡，抑制肝癌細胞的增殖，降低肝癌細胞的侵襲和轉移，阻滯肝癌細胞的周期，抑制和破壞肝癌細胞的血管生成，并能增強機體抗腫瘤免疫應答，因此目前欖香烯乳劑廣泛用于治療惡性腫瘤。同時，欖香烯作為乳劑，采用高濃度直接灌注到瘤體血管內，可起到一定的栓塞新生的微腫瘤血管作用[20]。

本研究共納入12項RCTs，涉及患者635例。Meta分析結果顯示，與對照組比較，肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合TACE治療原發性肝癌能提高肝癌患者的近期療效，降低術后骨髓抑制的發生率（P＜0.05）；在提高1年生存率方面，其差異傾向于有統計學意義（P=0.05），但對于提高半年生存率及改善發熱、胃腸道不良反應方面的系統評價上，差異并無統計學意義（P＞0.05）。結果提示經肝動脈灌注欖香烯乳劑聯合TACE能改善中晚期原發性肝癌患者的近期療效，減少術后不良反應。

本研究仍存在一定的局限性：①納入文獻均為中文文獻，可能存在一定的地域及種族差異；②納入研究涉及的患者例數較少，納入文獻總體質量不高；③所有納入研究病例基本資料如年齡、性別、腫瘤分級以及納入研究的化療用藥、療程不完全一致，可能造成一定的臨床異質性；④遠期的隨訪情況不明，藥物的安全性有待進一步研究；⑤只有1項研究[16]提及了納入病例的中醫證型，其余研究均未提及中醫辨證分型及舌脈等相關信息。以上原因均會影響結果的評價。故研究結論有待開展更多高質量的大樣本、多中心的隨機雙盲臨床實驗進一步驗證。