全子宮切除術后陰道殘端上皮內瘤變臨床診治進展

蔡卉苒，邢 燕

陰道癌是一種少見的惡性腫瘤，包括鱗癌、腺癌，以及更為少見的陰道黑色素瘤和肉瘤，約占所有婦科惡性腫瘤的3%[1]。陰道上皮內瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia， VAIN)作為女性陰道鱗狀細胞癌及下生殖道癌的癌前病變，發病率不到1%[2-3]，但發展為侵襲性癌癥的風險高達10%[4]。研究提示，VAIN發病率占下生殖道上皮內瘤變的比例從2013年的8.09%(372/4598)上升至2015年的13.08%(834/6374)[5]。全子宮切除術是婦科手術中最常見的術式之一[6]。對于因宮頸疾病切除全子宮，或其他疾病行全子宮切除術后陰道出現不適及癥狀時，需對陰道殘端進行隨訪。近年來，陰道細胞學、病毒學和陰道鏡檢查等篩查手段應用的愈加廣泛，陰道殘端VAIN的檢出率也逐漸增高。為了提高VAIN患者生存率，改善生活質量，需要在癌前病變階段及時做出相應的診斷并給予治療。

1 疾病分類

2003年世界衛生組織根據病變累及陰道上皮的深度對VAIN進行3級分類：病變累及上皮下1/3和上皮下2/3分為VAIN Ⅰ和Ⅱ級，而累及上皮的2/3以上，原位癌累及上皮全層，歸為VAIN Ⅲ級。在2012年，VAIN由美國病理醫師學會及美國陰道鏡和子宮頸病理學會重新進行了2級分類：陰道低級別上皮內瘤變(LSIL)和陰道高級別上皮內瘤變(HSIL)。2014年國際癌癥研究署再次進行最新分類：陰道LSIL包括VAIN Ⅰ級、鱗狀上皮輕度不典型增生、濕疣樣變；而鱗狀上皮中、重度不典型增生、VAIN Ⅱ、Ⅲ級及鱗狀細胞原位癌則屬于陰道HSIL。

2 致病原因

目前，臨床仍未完全明確VAIN的病因。據文獻報道，VAIN的發病原因主要與人乳頭瘤病毒(HPV)持續感染有關，年齡、宮頸病變或宮頸癌行全子宮切除術史、陰道尖銳濕疣病史、免疫抑制、盆腔放療等因素也對VAIN的發生具有一定的影響[7]。

2.1年齡 女性絕經后，陰道上皮因雌激素缺乏而變薄，抵抗力下降，易被高危型HPV感染，因此絕經已被證實為VAIN的高危因素之一[8]。日本的一項研究發現，VAIN患者的平均年齡(43.3歲)大于宮頸上皮內瘤變(CIN)患者(36.6歲)，且VAIN Ⅱ～Ⅲ級患者的年齡(49.7歲)普遍大于VAIN Ⅰ級患者(42.7歲)[9]。

2.2HPV持續感染 超過90%的HPV感染女性患者呈現一過性感染，無任何臨床體征或癥狀，可以被免疫系統在6～18個月內清除[10]。更應引起警惕的是高危型HPV的持續感染，其原因可能與年齡、免疫缺陷、吸煙、沙眼衣原體感染等有關[11]。

2.3宮頸病變 陰道與宮頸組織具有相同的起源，接觸的致病因素和所處的致病環境也相同。因此，在多數情況下VAIN與CIN并存，在宮頸細胞學檢查正常的婦女中單獨檢測到VAIN并不常見[4]。HE等[12]的前瞻性研究發現，不同級別的宮頸病變，都會在一定程度上伴隨VAIN的發生，且隨著CIN病變等級的增高，VAIN的級別也相應增高，表明CIN與VAIN的發病具有一定的同源性。

2.4全子宮切除術后 一項研究發現，有CIN病史患者全子宮切除術后出現液基薄層細胞檢測(TCT)異常比例(61/834)高于無CIN病史患者(20/7747)；而TCT結果為HSIL時，有CIN病史患者VAIN發生率為57.1%，明顯高于無CIN病史患者的15.1%[13]。另外,有CIN病史患者全子宮切除術后發生VAIN的間隔時間更短，也更易發生高級別VAIN[14]。

2.5陰道微生態 正常的陰道微生態對預防女性生殖道感染起著重要作用，隨著陰道微生物種群多樣性的增加，乳酸桿菌的相對減少，可能增加HPV持續性感染風險[15]。已有研究表明，陰道微生態與CIN的發生發展有關[16-17]。而在全子宮切除術后，部分患者由于手術過程中機體的應激反應、術后抗生素的使用、免疫力的下降以及合并基礎疾病，使外源性病原體或陰道內正常菌群異常生長，導致陰道微生態失調[18]。

3 臨床癥狀

VAIN缺乏特異性癥狀，陰道分泌物增多、陰道不規則出血或接觸性出血等癥狀可幫助診斷VAIN，偶爾也會出現陰道瘙癢、燒灼感等非特異性癥狀。大多數患者陰道肉眼外觀正常，也可表現為陰道黏膜粗糙、隆起，質地改變，呈灰白或粉紅色。病變大多位于陰道上1/3，后壁受累較前壁多見；常為多發性病灶，孤立性病灶多見于全子宮切除術后陰道上1/3和穹隆。

4 診斷

4.1TCT檢查 陰道殘端行TCT檢查時主要在陰道頂端及陰道側壁刮取細胞，并注意殘端兩側角的細胞。

4.2HPV檢測 研究發現，98.5%的LSIL、92.6%的HSIL與HPV感染關系密切[19]，而且患者常有多種亞型的HPV感染[9]。FREGA等[20]研究證實，HPV檢測診斷VAIN的敏感度為90%，高于細胞學檢查(83%)。

4.3陰道鏡檢查 VAIN通常是陰道鏡發現可疑病變區域，在可疑病變部位取活組織進行病理檢查確診[21]。在陰道鏡下，涂醋酸后的VAIN病灶通常表現為白色上皮、細點狀突起，低級別病變白色上皮薄、邊界欠清晰，高級別病變白色上皮厚、邊界清晰，可見血管改變[22]。但陰道壁呈皺褶狀，白色上皮易被忽略，還需警惕因子宮切除術后陰道殘端萎縮融合或瘢痕形成，造成陰道上皮暴露困難。另外，瘢痕對醋酸的反應時間較慢，需要足夠長的時間才可以觀察到異常病灶。隨訪放療后失去彈性的陰道上皮時，要仔細辨別因窺陰器觸碰引起的散在分布的點狀出血與不典型增生的異型血管。

4.4p16/Ki-67雙染檢測 與陰道細胞學和HPV檢測比較，p16/Ki-67雙染細胞學檢測診斷VAIN的準確性更高，可以降低陰道鏡轉診率，減少不必要的陰道鏡檢查[23]。在同一視野中觀察到至少1個細胞的細胞質呈棕色(p16)且細胞核呈紅色(Ki-67)，無論細胞學形態如何，即判讀為p16/Ki-67雙染檢測陽性。

5 治療

目前針對VAIN尚無成熟的治療指南，其治療原則為消除陰道上皮病灶，減少并發癥及復發，而且要及時跟蹤監測療效[24]。VAIN Ⅰ級可認為是HPV感染的短暫表現，有可能在感染后幾年內自行消退[2]。因此，可以利用陰道細胞學、病毒學及陰道鏡檢查進行監測，結合病史，必要時予以治療。但因VAIN Ⅱ～Ⅲ級治療后復發頻繁，尚未有針對性的標準化治療策略。

5.1局部藥物治療 此方法主要適用于病灶范圍廣、多灶性病變VAIN的治療，無藥物不良反應者均可適用。

5.1.1咪喹莫特：咪喹莫特是抗病毒和抗腫瘤藥物，在體內可以通過誘導干擾素-α、白細胞介素-6和白細胞介素-8引起先天性免疫反應，是治療VAIN的有效藥物[25]。研究證實，有子宮切除術史的VAIN Ⅱ～Ⅲ級患者接受咪喹莫特治療的完全緩解率接近90%[25]。陰道疼痛、紅腫、潰瘍是該藥的主要不良反應，不推薦絕經后女性應用[10]。5%咪喹莫特乳劑使用簡單，HPV清除率較高，但在使用時要嚴密監測其不良反應。

5.1.25-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶對于陰道縮短或接受陰道放療的患者更有優勢[26]。部分患者對5-氟尿嘧啶耐受差，尤其是絕經后女性，會引起過敏反應、陰道燒灼感、外陰刺激等[27]。

5.1.3三氯醋酸：三氯醋酸的腐蝕性較弱，能作用于陰道黏膜上皮，使黏膜組織萎縮，但不會擴散到全身，修復后瘢痕形成罕見，可用于治療VAIN[28]。但臨床觀察發現，三氯醋酸給藥劑量確定困難，病變周圍正常黏膜組織易受到損傷，用藥處燒灼感強，需謹慎使用。

5.2物理治療

5.2.1CO2激光療法：該療法是利用CO2激光對深部HPV感染組織進行加熱、氣化，具有出血少、痛苦小、陰道功能保留度高等優勢。雖然CO2激光療法在初次治療VAIN后，會有一定的病變殘留，但可重復多次治療，且隨著治療次數增加，患者療效遞增，且安全可靠[29]。宋昱等[30]調查發現，CO2激光療法對VAIN是安全有效的，但術后病變殘留率較高，需要定期隨訪監測殘留病灶和復發情況。

5.2.2光動力療法：光動力療法中應用最為廣泛的就是5-氨基酮戊酸，其安全性較高，但也存在不良反應，如腹部下墜感、陰道分泌物增多或局部瘙癢等[31-32]。臨床證據顯示，應用5-氨基酮戊酸治療重度VAIN患者的效果好，治愈率為83.3%[33]。有文獻報道，對15例VAIN(其中13例行全子宮切除術)，先靜脈輸注光敏劑血卟啉2 mg/kg后，給予激光光動力療法，隨訪3～6個月，陰道鏡下組織病理學檢査結果證實治愈8例，系統給藥光動力療法對陰道HSIL有效率高、治療次數少、安全性高，但臨床尚未廣泛應用[34]。有報道顯示，在宮頸環形電切術后使用光動力療法，可以防止復發[35]。

5.2.3超聲抽吸術:超聲抽吸術適用于多灶性病變及不易切除陰道的患者，治愈率與激光、手術等治療相似。超聲抽吸術可在門診進行，病變范圍廣或治療效果不理想者，可接受多次治療；且在治療過程中，無論是短期并發癥(疼痛或出血過多)，還是長期并發癥(陰道瘢痕、性功能障礙或生殖功能障礙等)都出現較少[36]。

5.3放療 對于多次復發且其他治療方法無效或合并基礎疾病不適合手術的患者，可給予陰道內放療。近距離放射療法是治療VAIN的有效方法，但EQD2≥70 Gy會產生不可耐受的毒副作用[37]，如嚴重的陰道狹窄、陰道黏膜纖維化、膀胱炎等。因此，放療很少作為一線治療方案[24]。

5.4手術治療 手術切除是治療VAIN的主要手段，如果保守治療失敗或陰道癌浸潤的可能不能被排除，則應進行手術切除[38]。研究數據顯示，與其他治療方式比較，手術切除VAIN的治愈率更高，復發率更低[39]。VAIN的手術治療方式主要包括局部、部分及全陰道切除術。手術治療可以切除鄰近殘端瘢痕或隱匿處病變，再通過組織標本病理檢查發現陰道鏡漏診的VAIN患者。宮頸環形電切術對局灶性VAIN患者的陰道結構可以提供更好的保護，減少復發[40]。由于陰道毗鄰直腸、膀胱等器官，手術損傷鄰近盆腔器官的發生率也較高。全陰道切除術治療VAIN較為少見，但對于病灶范圍廣泛且多發者可以采用，并行人工陰道重建。

5.5HPV疫苗 目前，HPV疫苗在HPV感染的一級預防中起到積極作用，能降低HPV感染率，但缺乏治療作用[41]。丹麥的一項研究發現，在未滿30歲的女性中，應用HPV疫苗后，VAIN的發生率顯著下降[42]。

5.6陰道微生態調節治療 首先要進行個體化的抗菌治療，合理利用抗生素，避免高復發率、低治愈率；其次在抗菌治療后，需注意受損的陰道黏膜，目前常應用雌激素修復黏膜[43]。益生菌制劑也可改善陰道微生態環境，抑制異常陰道菌群的生長。

6 預后及隨訪

具有CIN病史的全子宮切除術患者，每年都應進行TCT和HPV聯合篩查，并持續終生[15]。若在隨訪過程中發現VAIN，專家共識建議治療后每6個月進行1次隨訪，連續隨訪2年無異常，可改為每年隨訪1次[8]。隨訪內容推薦婦科檢查、TCT、HPV檢查，若有臨床體征、TCT異?；騂PV持續感染則行陰道鏡下活組織病理檢查；必要時進行盆腔MRI等影像學檢查。

總之，VAIN是一種少見的HPV相關疾病，全子宮切除術史是VAIN發生的危險因素[44]。對于行全子宮切除的患者，尤其是因宮頸疾病行手術治療者，更應警惕陰道殘端發生VAIN。絕大多數VAIN患者自覺癥狀不明顯，常在術后隨訪陰道殘端時發現異常，進而行陰道鏡檢查，在可疑病變區域行活組織病理檢查，并根據組織病理來明確病變類型及程度。VAIN因個人病史及病變程度的不同，治療具有個體性，治療方式也多種多樣。