特發性炎性肌病的臨床研究進展

孫 瑜，宋學琴

(河北醫科大學第二醫院 神經內科，河北 石家莊 050000)

特發性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)是一類罕見的臨床異質性疾病，累及包括骨骼肌、皮膚、肺、關節等在內的多個器官或系統。IIM最初被認為僅包括皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多肌炎(polymyositis，PM)，后來隨著檢驗、檢查技術的發展及對發病機制的深入研究，IIM的分類越來越多。2004年歐洲神經肌肉疾病中心提出了IIM可分為：DM、PM、散發性包涵體肌炎(sporadic inclusion body myositis，sIBM)、非特異性肌炎(non-specific myositis，NSM)和免疫介導性壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM)[1]。2018年Selva-O'callaghan等[2]提出了IIM新的分類：DM、PM、sIBM、IMNM和重疊性肌炎(overlap myositis，OM)，其中OM包括抗合成酶綜合征(antisynthetase syndrome，ASS)。本文就IIM的分類、臨床特點及治療的相關研究進行綜述，旨在為IIM的診斷、分類及治療提供理論依據。

1 IIM的分類及臨床特點

1.1DM DM可發生于任何年齡，發病高峰為4～14歲及40～60歲[3]，女性較男性多發。在美國DM的發病率為1/10萬～6/10萬[4]，而尚無關于我國其發病率的研究報道。

DM的特征性表現為皮膚表現：Heliotrope征(眶周水腫性紫紅斑)、Gottron丘疹(手部關節伸側扁平紫紅色丘疹)或Gottron征(肘部、膝部等處融合成片的紫紅色丘疹)、向陽性皮疹、皮膚異色癥、Holster征(大腿及臀部的對稱性紫紅色斑片)、甲周改變、技工手、鈣沉著等。其他皮損表現，如水皰或大皰、毛發紅糠疹、紅皮病、網狀青斑、惡性紅斑、肢端壞死等，均見于DM[5]。約80%的DM患者有急性或亞急性起病的對稱性四肢近端肌肉無力，可表現為雙上肢抬舉費力、梳頭困難、蹲起費力、上樓困難等；病情嚴重者可累及咀嚼肌、咽喉肌、呼吸肌，出現咀嚼無力、聲音嘶啞、吞咽困難、呼吸費力等表現。DM患者的皮膚表現和肌肉表現不一定平行，臨床上發現部分DM患者僅具有典型的皮損表現而無肌肉損害的表現，從而被診斷為臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis, CADM)[6]，約占DM患者的20%[7]。除上述表現外，DM可累及多個系統[8]，導致間質性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)、心肌炎、胃腸道病變等疾病。

DM患者的肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高，肌電圖表現為肌源性損害(異常自發電位，運動單位動作電位時限縮短、波幅下降及多相波百分比增多，募集運動單位電位為病理干擾相)[9]，肌肉磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)可見肌肉水腫呈斑片狀和特征性的筋膜水腫[10]。組織病理學檢查包括皮膚活檢及肌肉活檢，DM患者皮膚活檢可見表皮角化過度、萎縮，基底細胞液化，真皮水腫，色素失禁以及由CD4+T淋巴細胞在血管周圍的浸潤等[11]。束周萎縮是DM患者肌肉病理中具有特異性的標志，但在其他炎性肌病如ASS中有類似的表現[12]。Uruha等[13]研究發現，黏病毒抗性蛋白A(myxovirus resistance protein A，MxA)在DM的病理診斷中具有更高的敏感度(71%)及特異度(98%)，并且，在有典型皮疹表現而無束周萎縮表現的DM患者的病理樣本中有44%顯示出MxA陽性。Suárez-Calvet等[12]研究發現，維甲酸誘導基因I(retinoic acid inducible gene I, RIG-I)高表達對DM的診斷具有更高敏感度。將MxA及RIG-I納入肌肉病理的常規染色，可增加診斷的敏感度和特異度。

研究報道，約70%的DM患者可檢測出肌炎特異性抗體(myositis-specific autoantibodies, MSAs)[14]。抗Mi-2抗體陽性患者可出現典型的皮膚表現和近端肌肉無力，治療效果好，預后良好，并且ILD、惡性腫瘤的發病率沒有明顯升高[15]。抗轉錄中介因子1-γ(transcription intermediary factor 1-γ, TIF1-γ)抗體與惡性腫瘤有顯著的相關性，抗體陽性患者惡性腫瘤的發生風險明顯高于陰性患者[16]。抗黑色素瘤分化相關基因蛋白5(melanoma differentiation-associated protein 5, MDA5)抗體陽性患者的皮膚表現重于肌肉表現，可出現特征性的皮膚潰瘍和(或)掌部丘疹、脂膜炎[17-18]。抗MDA5陽性的DM患者ILD的發生風險增加，甚至出現快速進展性間質性肺病(rapidly-progressive interstitial lung disease, RP-ILD)[18-19]。抗核基質蛋白-2(nuclear matrix protein 2，NXP-2)抗體陽性患者除近端肢體無力外，更易出現遠端肌肉無力、吞咽困難、皮下水腫及鈣質沉積等表現[20]。和抗TIF1-γ抗體相似，抗NXP-2抗體陽性的DM患者惡性腫瘤的發生風險也增加，建議對此類患者進行全面的癌癥篩查，并在隨訪過程中持續進行。抗小泛素樣修飾物激活酶(small ubiquitin-like modifier activating enzyme, SAE)抗體在DM患者中陽性率較低(1%～8%)，且此類患者具有典型的皮膚表現、較輕的肌肉表現，以吞咽困難為較常見的癥狀[21-23]。Betteridge等[23]研究表明，抗SAE抗體與HLA-DRB1*04、DQA1*03、DQB1*03單倍型相關。

1.2PM Bohan及Peter[24-25]于1975年提出PM的診斷標準，并在一定程度上沿用至今。為了確定PM在IIM中所占比例，有研究者進行了一項針對165例IIM患者的回顧性研究，結果顯示，根據Bohan及Peter的診斷標準，有76例患者被診斷為確定或可能的PM，然而在隨訪期間使用更新的組織病理學標準后，卻僅有4例被診斷為PM[26]。這提示Bohan及Peter的診斷標準存在過度診斷的可能，PM作為一種罕見疾病，未見研究報道其準確發病率。

PM主要見于成人，以女性多見，急性或亞急性起病，主要臨床表現為對稱性四肢近端肌肉無力，也可見軀干肌、頸屈肌、咀嚼肌無力，眼外肌功能保留，晚期可能出現遠端肌肉無力，但無感覺喪失。PM患者CK升高，急性期升高10倍以上，肌電圖呈肌源性損害[27]。肌肉MRI表現為近端肌肉彌漫性水腫，可影響大腿肌群的全部或后群肌[28]。肌肉病理可見肌纖維大小不一、散在壞死及再生，血管周圍和肌內膜炎癥細胞(如CD8+T細胞)浸潤，偶爾可以看到炎癥細胞侵襲表達主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex, MHC)-I的非壞死肌纖維。CD8+T細胞圍繞并侵入非壞死肌纖維可作為PM病理診斷標準之一，其嚴格性致確診PM的難度增加[26]。隨著臨床、病理及各項技術的逐步發展，多數PM可重新診斷為sIBM、OM、IMNM等[29]。因此，隨著疾病分類和診斷標準的規范化，PM在IIM的比例可能會越來越低，其是否可作為一種獨立的疾病實體有待考量。

1.3IMNM IMNM近幾十年才逐漸被人們認識到，并于2004年正式成為一個獨立的疾病實體[1]。目前尚無大規模的流行病學研究，在亞洲主要是日本對該病研究較多[30]。

IMNM一般為中年發病，女性居多，急性或亞急性起病，臨床上主要表現為對稱性的近端肢體無力，血清CK升高，可達正常值數十倍，肌電圖顯示肌源性損害[1]，肌肉MRI顯示受累肌群水腫，后期萎縮和脂肪替代[31]。MSAs可檢測到抗信號識別顆粒(signal-recognition particle，SRP)抗體或抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase，HMGCR)抗體，肌肉病理可顯示肌纖維壞死、吞噬、再生等，無或少量炎癥細胞浸潤，2004年病理標準中將MHC-I分子在肌膜上表達，膜攻擊復合物C5b-9在肌膜沉積作為排除標準[1]，后研究表明，IMNM患者肌肉病理也可有MHC-I和C5b-9的表達[32-33]。但是，臨床發現部分病人未檢測到MSAs但卻有類似的病理表現，于是，2016年歐洲神經肌肉疾病中心進一步提出依據血清中存在的不同抗體類型，將IMNM分為抗SRP抗體陽性的IMNM(抗SRP肌病)、抗HMGCR抗體陽性的IMNM(抗HMGCR肌病)和抗體陰性的IMNM[34]。IIM患者中，抗SRP抗體陽性檢出率為5%～18%[35-36]，抗HMGCR抗體檢出率約為12%[35]，抗體陰性的IMNM目前更多為個案報道，尚無大規模臨床研究。3種IMNM的大部分臨床表現、化驗檢查等類似，但仍存在一些差別。Watanabe等[35]研究發現，抗SRP肌病患者較抗HMGCR肌病患者更易出現頸屈肌無力、吞咽困難和呼吸功能不全，兩者面肌、心肌累及較少，肌外表現如皮疹、關節炎、發熱、雷諾現象等發生率均較低。目前關于抗體陰性的IMNM臨床報道有限，但其臨床表現與抗體陽性的IMNM相似。與抗SRP肌病比較，抗HMGCR肌病和抗體陰性的IMNM患者惡性腫瘤的發生風險增加，需行癌癥篩查[37]。

1.4sIBM sIBM的患病率在不同地區有一定的差異，據文獻報道，愛爾蘭的患病率為11.7/10萬[38]，澳大利亞西部為3.53/10萬[39]，挪威為3.3/10萬[40]，日本為9.83/10萬[41]。我國的一個單中心研究顯示，中國的患病率為0.68%[42]，但由于缺乏大規模的流行病學調查，該研究結果不具代表性。

sIBM與其他類型IIM有明顯區別。sIBM多于50歲以上發病，男性多于女性，隱匿起病，慢性病程，緩慢進展[39]。sIBM患者的肌肉無力可能是不對稱的，并常累及股四頭肌，表現為蹲起費力、走樓梯困難及膝關節伸直無力、遠端肌肉無力(指深屈肌、腕部屈肌等)，手臂外展肌群和髖關節屈曲肌群也會受到影響，但無遠端肌肉受累嚴重[43]。這種肌肉受累模式可與其他類型IIM鑒別。此外，吞咽困難也是該病的常見癥狀[44]。sIBM常與自身免疫性疾病同時存在，如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、免疫球蛋白缺陷癥和硬皮病等[45]。sIBM患者血清CK水平正常或輕至中度升高，肌電圖呈肌源性損害，部分表現為神經源性損害或伴周圍神經病變[46]。肌肉MRI以脂肪浸潤和萎縮為主，其中指深屈肌、腓腸肌內側頭和股四頭肌(股直肌相對保留)可見明顯脂肪浸潤[28]。sIBM的肌肉病理不同于其他類型IIM：①可見炎性細胞浸潤，主要由CD8+T細胞構成；②部分肌纖維中可見鑲邊空泡，這是該病比較特征性的病理表現，目前關于鑲邊空泡的形成原因尚無定論，可能與蛋白質折疊和自噬有關[47]；③細胞色素氧化酶陰性纖維和破碎紅纖維的存在提示線粒體損傷；④病理中也可以發現P62和TDP-43染色陽性；⑤電子顯微鏡下可看到直徑為12～18 nm的異常管絲狀結構[48]。關于抗cN1A抗體的檢測可提高sIBM診斷特異度，中度反應性抗cN1A抗體診斷的敏感度為70%，特異度為92%，強反應性的敏感度為34%，特異度為98%[49]，若組合檢測IgM，IgA及IgG三種類型的抗cN1A抗體可將診斷敏感度提升至76%。但該抗體非sIBM特有，還可見于系統性紅斑狼瘡、原發性干燥綜合征、系統性硬化癥等疾病[50-51]。

1.5OM OM是一種與系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥、干燥綜合征等結締組織疾病相關的IIM[52]，其代表性表現為ASS。ASS是由于血清中出現針對氨基酰轉移RNA(transfer, tRNA)合成酶的自身抗體，不同的氨基酰tRNA合成酶識別特定的氨基酸，并將其轉移到對應的tRNA上。ASS可于任何年齡發病，其中成人更為常見，男女比例約為1∶2[53]，臨床表現典型的三聯征是ILD、肌炎及關節炎，但并非所有患者具有典型的三聯征。一項納入225例患者的研究發現，起初僅44例患者具有三聯征，而隨訪結束時有113例患者具有三聯征[54]，提示即使只出現ILD、肌炎或關節炎中一項或兩項表現，都應該積極考慮該病的可能。該病隨時間逐漸變化，需長期隨訪。除了上述三聯征外，ASS患者可表現為技工手，雷諾現象，發熱，類似于DM 的皮疹等[55]，心肌炎表現少見。有研究顯示，OM患者平均CK值可超過4 000 IU/L[56]，肌電圖呈肌源性損害，肌肉MRI可見肌肉水腫，但無特征性的影像學表現[57]，肌肉病理可見束周壞死及類似于DM的束周萎縮[56]。目前已發現10種抗合成酶抗體：抗Jo-1(組氨酸-tRNA合成酶)抗體，抗PL-12(丙氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗PL-7(蘇氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗OJ(異亮氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗EJ (甘氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗KS(門冬氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗JS(谷氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗SC(賴氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗YRS(酪氨酰-tRNA合成酶)抗體和抗Zo(苯丙氨酰-tRNA合成酶)抗體，其中以抗Jo-1抗體最為常見[58]。抗Jo-1抗體陽性患者肌肉表現較其他抗體陽性患者常見，且與其他抗體陽性患者比較，其早期診斷率、生存率高，預后好[59]。抗PL-12和抗PL-7陽性患者中ILD更為常見[60]。抗OJ抗體患者常表現有ILD，若存在肌炎，其肌肉無力表現更重[56]。其他抗體檢測率較低，大規模研究較少。

2 IIM的治療

IIM患病率低，臨床表現高度異質性，累及多個系統，患者就診于多個科室，目前關于IIM的治療尚無標準化指南，考慮該病對多個系統均有損傷，需要多學科聯合治療。

2.1糖皮質激素 目前糖皮質激素是治療IIM的一線藥物，最常見的是強的松，一般劑量為0.5～1 mg/(kg·d)，最高劑量是80～100 mg/d，維持4～6周后逐漸減至最小有效劑量。病情進展迅速患者可選用沖擊療法，一般為甲潑尼龍琥珀酸鈉500～1000 mg/d，持續3～5天，后逐漸減量。但糖皮質激素長期使用有嚴重的不良反應，如滿月臉、水牛背、骨質疏松、血壓升高、血糖升高等，這些不良反應使糖皮質激素不能長期作為單藥應用。研究表明，部分患者在糖皮質激素減量過程中未能痊愈或出現復發[61]。

2.2免疫抑制劑 一般選擇將糖皮質激素與免疫抑制劑聯合應用，以減少糖皮質激素用量及其不良反應。目前一線藥物為甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。由于甲氨蝶呤具有潛在的肺毒性，所以對于存在ILD的患者需要謹慎應用[62]。其他藥物如霉酚酸酯、環孢素和他克莫司等都可被用于IIM的二線治療。霉酚酸酯對難治性的皮膚表現有一定的療效[63]。霉酚酸酯、環孢素和他克莫司可改善肺功能，可應用于伴有ILD的患者[64-65]。環磷酰胺可作為患有嚴重或RP-ILD或其他二線藥物治療效果不佳的難治性肌炎患者的三線藥物治療[66]。

2.3靜脈注射免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白可用于快速進展或難治性肌炎，或對其他治療反應不佳的患者，建議劑量為每月2 g/kg，應用2～5天[67]。靜脈注射免疫球蛋白較為安全，不良反應較小，但由于其價格較高，難以常規使用。

2.4其他藥物 利妥昔單抗作為一種B細胞耗竭劑，是一種靶向結合B細胞CD20抗原的單克隆抗體，在一項隨機、雙盲、安慰劑對照實驗中，證明其對ASS及抗Mi-2抗體陽性的患者有效[68]。抗腫瘤壞死因子藥物如依那西普和英夫利昔單抗已用于IIM的治療，但其療效尚需要進一步研究。有研究顯示，在應用依那西普之后，患者癥狀加重，CK升高，在停用該藥并接受甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治療后癥狀好轉[69]。Hengstman等[70-71]應用英夫利昔單抗成功治愈患者2例，但后續患者癥狀出現了惡化。還有一些病例報道了應用托珠單抗[72]、阿那白滯素[73]和阿侖單抗[74]等治療IIM，尚需更多的研究。

2.5sIBM的治療 sIBM不同于其他類型IIM，對上述治療方案無明顯反應。研究表明，卵泡抑素基因療法[75]、依那西普[76]可能對癥狀有一定的改善，但均需要進一步研究。

2.6對癥治療 對于嚴重吞咽困難的患者，可采用環咽肌切開術、咽食管球囊擴張等[77]。嚴重ILD患者可選擇肺移植作為最終治療策略。在專業人員指導下有針對地進行康復鍛煉對防止肌肉萎縮和關節攣縮可能有一定的作用[78]。終末期患者必要時采取輔助裝置，如：助行器、輪椅等。

3 小結

IIM是一類臨床高度異質性的罕見疾病，隨著對發病機制的不斷研究及MSAs的發現，該類疾病的分類方案及治療策略可能會更為詳細和規范，并增加新的治療靶點。由于IIM累及多個系統，需要多學科共同增加對其的認識，并進行聯合治療。