連續(xù)流微反應器的構建及其在多相有機合成中的應用

汪海燕，朱思坤(合肥安德科銘半導體科技有限公司，安徽 合肥 230000)

0 引言

近些年來，我國經(jīng)濟與科技迅猛發(fā)展，連續(xù)流微反應器作為我國重點研究的一個項目之一，其應用力度和研究力度也不斷加大。微反應器作為一種全新的有機合成手段，受到了社會各界的廣泛關注與支持。但是，從我國的實際現(xiàn)狀來看，在連續(xù)流微反應器的構建方面仍然存在諸多的問題，尚未得到科學有效的解決。尤其針對多相有機合成的研究和運用，其合成的質量和效率有待進一步提升。對此，相關領域必須充分重視，進一步研究連續(xù)流微反應器的構建及其在多相有機合成中的應用，擴大連續(xù)流微反應器的應用范圍，為該領域注入生機與活力。

1 微反應器的相關概述

1.1 概念及意義分析

合成化學作為古老的學科之一，針對有機合成問題，相關化學家通常采用傳統(tǒng)的方式進行合成工作，玻璃容器法是其中最為常見的一種方式，幫助人們解決了大量的有機分子難題，拓寬了人們對物質世界的認知視野，推動了人類社會的發(fā)展。但是，隨著我國社會的不斷發(fā)展，傳統(tǒng)的研究方法已經(jīng)難以滿足現(xiàn)代化社會發(fā)展的實際需求，且傳統(tǒng)方式下的合成法具有一定的局限性和弊端，有待進一步解決，具體表現(xiàn)如下：首先，傳統(tǒng)的方式對于試劑本身的消耗量較大，且反應過程中所需消耗的時間較多，一方面會耗費大量的人力、物力和財力，增加成本，另一方面反應操作和過程復雜；其次，合成過程涉及易燃易爆物質，存在較大的安全隱患，且極易產(chǎn)生一些廢液，加劇環(huán)境污染問題；最后，在實際的合成過程中，易出現(xiàn)反應容器傳質或傳熱不均勻的問題，導致實際的產(chǎn)物在質量和生產(chǎn)效率上有所欠缺，轉化率較低。與此同時，傳統(tǒng)方式缺乏科學性和合理性，自動化程度較低。

而微反應器是一種新型的具有高效傳熱傳質作用的連續(xù)流動式反應器，內徑為10～1 000 μm?，F(xiàn)階段，隨著社會的不斷發(fā)展，在經(jīng)濟科技力量的雙重支持下，有機物化學反應的類型不斷增多，有了更多的可能和選擇，成功引入了微反應器體系。微反應器已經(jīng)成為了化學工作中必不可少的一個化學工具，在微反應器中，可以進一步實現(xiàn)有機化學反應對于溫度、時間、配制的科學控制，從而最大減少或者避免有機反應物在反應過程中引發(fā)再優(yōu)化的問題。從其組成部分來看，主要分為反應管道、連接裝置、動力裝置和接收裝置四個部分，具有高效的傳熱性能和傳質性能。在有機合成過程中發(fā)揮其特有的優(yōu)勢和價值，對于提高有機合成的質量和效率有著積極的意義和深遠的影響，受到了相關領域的廣泛支持，得到了廣泛應用。

1.2 基于微反應器開展有機合成的優(yōu)勢

1.2.1 反應效率高

僅用少量的試劑，較短時間內即可獲得有關化學反應的相關產(chǎn)品。

1.2.2 反應的速率、產(chǎn)率和選擇性高

微反應器傳質傳熱效率高，可對反應進行精準的熱力學和動力學控制，提高產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率，同時縮短反應時間。

1.2.3 符合現(xiàn)代綠色化學的發(fā)展理念

反應量減少，單位溫度升高所消耗的能量降低，且產(chǎn)生的廢液量較少，對環(huán)境造成的負擔較小。

1.2.4 反應安全可控

進行有毒或爆炸性的危險化學反應時，瞬時體積小，且通道內傳熱效率高，反應可以安全進行，不會對實驗人員造成傷害。

1.2.5 集成度高

易與其他功能模塊進行外部集成，可在線監(jiān)測并實現(xiàn)自動化控制，放大反應，實現(xiàn)高通量目的，為化學領域帶來革命性的變化[1]。

2 微反應器的分類

微反應器根據(jù)功能和應用可分為三種基本類型，即微換熱器、微混合器和微反應器，其中微混合器和微反應器是連續(xù)流動化學技術的核心組成部分，在化學反應過程中發(fā)揮重要作用。

2.1 微混合器

雷諾數(shù)(Re)通常用于表征流體的流態(tài)，其中p為流體的密度，v為流體的速度，L為通道的特征尺寸長度，μ為流體的黏度。微混合器尺寸較小，因此，雷諾數(shù)也比較小。雖然提高流速能增大雷諾數(shù)，但在微通道中黏性力占主導地位，流體總是呈現(xiàn)層流狀態(tài)，因此不同流體在微通道中主要通過擴散進行混合，無法進行湍流混合，混合過程較為緩慢。

為進一步提高混合的質量和效率，必須加強對微混合氣的分析力度，針對不同類型的微混合器展開不同的分析。

其中，對主動式微混合器和被動式微混合器的分析，關鍵在于混合過程中是否存在外界能量的輸入，這點至關重要。而針對多相反應，通常選擇主動式微混合器，充分借助磁場、聲場、電場等外力作用，實現(xiàn)兩相有效混合，從而最大化減少或者避免微通道堵塞問題的發(fā)生，有效增加接觸面積。

2.2 微反應器

微反應器根據(jù)形狀和結構可分為盤管式反應器、填料床反應器和芯片式反應器三大類。

盤管式反應器在價格上占據(jù)一定的優(yōu)勢，價格低廉，通常由市售的惰性含氟聚合物如聚四氟乙烯(PTFE)、可熔性聚四氟乙烯(PFA)和全氟乙烯丙烯共聚物(FEP)或不銹鋼(SST)材質制備而成。此外，盤管式反應器還可與其他裝置進行組裝，實現(xiàn)反應的多樣化[2]。

填料床反應器呈柱狀或簡狀結構，通常由玻璃、聚合物或不銹鋼材質制備而成。與間歇式反應器相比，填料床反應器中進行的非均相催化反應接觸面積更大，能增加催化劑的有效摩爾數(shù)，大大減少了反應時間，提高了效率。填料床反應器也存在一定的弊端，主要表現(xiàn)在固定化的過渡金屬催化反應問題上，尤其在催化劑的性能穩(wěn)定性、轉化率問題、反應效果三方面。此外，過程中往往還會產(chǎn)生大量的污染產(chǎn)物。

芯片式反應器通常由硅、玻璃、陶瓷或不銹鋼等材料經(jīng)過特殊工藝加工得到。在三種微反應器中，芯片式反應器具有極大的比表面積，傳熱傳質性能最佳，大大提高了接觸面積以及混合效果，反應速度較快，可節(jié)省大量的人力，物力和財力。

2.3 基于超限制造技術的芯片微反應器

現(xiàn)階段微反應器正朝微型化與集成化的方向發(fā)展，致力于創(chuàng)立創(chuàng)新，進而實現(xiàn)自動化的發(fā)展模式。隨著芯片式反應器的推出與應用，混合單元已經(jīng)可以與反應單元集成在同一芯片上，具有廣闊的發(fā)展前景。但是，由于其特殊性和高效性，其對于工藝有更高層次的要求。目前主要采用光刻及蝕刻兩種方法，操作過程繁瑣，有涂膠、曝光、顯影、腐蝕和去膠等多個步驟。

3 微反應器在有機合成中的應用

3.1 液—液兩相反應

液—液兩相混合時，兩相接觸面的分子由于處于兩種不同的環(huán)境中，導致黏性力不平衡，會在兩相間形成明顯的邊界線，混合均勻較為困難。微通道中，兩種不相溶的液體具有多種流型，最常見的流型是分層平行流和段塞流。分層平行流中，液體互不干擾；在低雷諾數(shù)情況下，與分層平行流相比，段塞流能產(chǎn)生內部循環(huán)。因此在進行液—液兩相化學反應時，大部分采用段塞流動模式，可以通過調節(jié)兩相流速控制流動模式，有效增加兩相界面面積，加強液—液兩相化學反應的混合效果[3]。

在連續(xù)流動化學合成中，增加兩相界面面積有利于提高反應的產(chǎn)率。該實驗中，作者利用PTFE盤管反應器(內徑0.3 mm)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)芯片反應器(內徑0.3 mm)，研究了對硝基苯乙酸與氫氧化鈉在水/有機溶劑雙相溶劑體系(甲苯/水)中的雙相水解情況。

綜上所述，在燒瓶中通過攪拌進行反應，產(chǎn)率小于10%，而在相同的反應時間內，連續(xù)流動的化學合成效果更好。此外，該反應在芯片反應器中的表現(xiàn)優(yōu)于盤管反應器。在同一芯片反應器中形成段塞流的長度不同，產(chǎn)率也不同，可以通過減少通道橫截面積或生成更小的段塞流，增加界面面積，進一步改善雙相水解反應。

3.2 相轉移催化反應

相轉移催化反應是液—液兩相催化反應中的經(jīng)典反應。近年來，許多化學家利用連續(xù)流化學技術研究相轉移催化反應，相比于傳統(tǒng)反應，微反應器能有效增大兩相界面面積，縮短擴散路徑長度，實現(xiàn)高產(chǎn)率的高效相轉移。據(jù)研究表示，TBAB作為相轉移催化劑的β酮酯的烷基化反應，在該體系中，2-氧環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯和芐溴溶于二氯甲烷溶劑中作為有機相，TBAB溶于氫氧化鈉溶液中作為水相，兩相經(jīng)注射泵精確輸送到芯片反應器中進行烷基化反應。在微反應器中反應60 s就能生成烷基化產(chǎn)物3a，產(chǎn)率為57%，300 s后產(chǎn)率增加到90%以上；在圓底燒瓶中烷基化反應的速率取決于攪拌速度，在劇烈攪拌 60 s后得到產(chǎn)物，產(chǎn)率為37%，而在較慢的攪拌速度(400 r/min)或不攪拌的情況下產(chǎn)物的收率更低。作者通過實驗觀察到，微反應器中有機相和水相的界面面積得到了更大的擴展，證明在微反應器中不需要任何攪拌就能形成分段流，獲得較大的界面面積，比在圓底燒瓶中進行劇烈攪拌更有效[4]。

3.3 固—液兩相反應

填料床反應器、流化床反應器及混合床反應器是固—液兩相反應中主要采用的反應器類型。填料床的特點是在柱狀通道中填充固體材料，限制顆粒運動，流型一般是段塞流，但在較高的流速下可能會出現(xiàn)湍流；在流化床反應器中，顆粒能懸浮在通道中自由流動，改善反應熱分布；混合床是填料床和流化床的組合，底部固體的運動受到限制，頂部固體通過流動液相進行懸浮和混合。過程中，不同類型的催化劑在微通道中的固定方式也有很大的差異，不能一概而論。金屬催化劑可涂覆在微通道壁面或者制備成整體柱式填充在微通道內。目前已報道的金屬催化劑有鈀、銅、 金、 鎳、 氧化鋯、四氧化三鐵、氧化鋁、二氧化錳等。有機催化劑則需通過共價錨定在固體支撐物(如二氧化硅、聚苯乙烯或共聚物)上，最后裝入填料床反應器中。在固液連續(xù)流動反應器中，兩相接觸面積變大，能加速化學反應，不需要過濾就能回收催化劑，進一步降低成本，為新的可持續(xù)工藝開辟更加廣闊的發(fā)展空間，謀求和創(chuàng)造更大的價值，切實促進該領域的發(fā)展。

3.4 有機金屬試劑的制備

有機金屬試劑的制備主要分為有機鋅試劑的制備、有機鎂試劑的制備兩大類。有機金屬試劑作為親核試劑，常與親電試劑反應制備新的化合物，具有反應條件溫和、原子經(jīng)濟性高、選擇性高等優(yōu)點，但比較敏感、穩(wěn)定性差、易分解，因此在實際的操作過程中必須充分重視，謹慎處理，一旦操作不當極易產(chǎn)生安全隱患。而連續(xù)流動化學技術是處理不穩(wěn)定活性中間體的理想方法，能有效解決上述問題[5]。

(1)針對有機鋅試劑制備的研究目前已取得了飛躍式的進展，研究項目、研究種類不斷增多，研究規(guī)模不斷擴大，大大增強了鋅試劑的穩(wěn)定性。其中最常用的方式是金屬直接氧化插入法，應用成效十分顯著。

但是，該方法會消耗大量試劑，且操作過程相對復雜，要求操作人員具備較高的專業(yè)能力。且反應會釋放大量的熱能，在沒有溶劑存在的情況下易導致自燃，危險系數(shù)較高，必須充分重視?，F(xiàn)階段，在我國經(jīng)濟和科技的雙重支持下，該領域的研究也取得了相應的成效，通過連續(xù)流動化學反應裝置，能提高有機鋅試劑的安全性、科學性和高效性。該方式具有很多的優(yōu)點：首先，能夠重復利用剩余的鋅金屬，大大節(jié)省原料。其次，無需傾析和過濾便可收集到較純凈的產(chǎn)物溶液，最終溶液中只有少量的活化產(chǎn)物和副產(chǎn)物；最后，反應通常在體積非常小的微反應器中進行，僅有少量試劑與鋅接觸，能夠嚴格控制鋅活化和反應過程中放出的熱量，降低了反應的危險性，提高了反應的可控性，大大減少了副產(chǎn)物的生成。此外，生成的產(chǎn)物可以立即用于后續(xù)的化學反應。綜上所述，連續(xù)流動化學反應裝置完全適用于按需連續(xù)生產(chǎn)有毒、高活性或爆炸性中間體，避免堆積大量原料，降低反應的危險性[6]。

(2)針對有機鎂試劑的制備，是由法國化學家維克多·格林尼亞最先提出的方法。金屬鎂可促進酮和烷基鹵化物反應，生成新的碳-碳鍵，這一發(fā)現(xiàn)極大推動了該領域的發(fā)展，在醫(yī)藥、食品添加劑以及工業(yè)化學方面存在著廣泛的應用價值。該試劑反應性強、靈活度高，具有較強的經(jīng)濟性，無毒。應科學合理地控制好反應的時間，通常情況下，制備后必須立即使用，才能最大化地發(fā)揮成效。有機鎂試劑和有機鋅試劑相比，各有優(yōu)勢和特點，因此，在實際的應用過程中，應具體情況具體分析，選擇最佳的試劑進行制備，從而最大化地發(fā)揮不同試劑的優(yōu)勢和價值，達到最優(yōu)的效果[7]。

3.5 氣—液兩相反應

氣液反應包括一系列非常強大的化學反應。實驗室中間歇式氣液反應通常在圓底燒瓶里進行，并配備橡膠塞及裝有相應氣體的氣球，界面面積較小，反應效率不高，如果不使用高壓攪拌反應釜，反應還會受限于溶劑的沸點或大氣壓。

微反應器是進行氣液反應的理想工具。首先，微觀尺度下，表面張力發(fā)揮重要作用，更容易調節(jié)氣液兩相流型。其次，相界面積與常規(guī)尺度相比也大大擴大，傳質速率大大提高，從而有效提高了反應速率。因此，我們能夠利用微通道的獨特優(yōu)勢實現(xiàn)高效的氣液分散和反應強化。除了能夠提高傳質速率外，對氣體溶解度也起到一定的作用，因為氣液反應是在溶液中與可溶性氣體發(fā)生反應，室溫下氣體溶解度較低，流動裝置與普通容器相比能承受更高的壓力，其反應隨時間而非隨體積發(fā)生變化，這意味著在連續(xù)流動條件下，危險試劑的劑量比間歇反應條件下要少得多。

除此之外，高活性或有毒的氣態(tài)試劑如光氣或重氮甲烷，可以按需生成，隨后用于下游工藝，消除在儲存和運輸過程中的安全隱患。最后密封容器的反應量一般在30 mL左右。能夠在流動中放大反應也是其顯著優(yōu)勢。

4 結語

綜上所述，以微反應器的相關概述角度作為出發(fā)點，簡要地分析和闡述了微反應器的分類，重點從五個方面深入探索了微反應器在有機合成中的應用，旨在進一步研究現(xiàn)階段下連續(xù)流微反應器的構建以及多相有機合成中的應用問題，從而更好地推動該領域的發(fā)展。