復發/難治彌漫性大B淋巴瘤免疫治療進展*

萬夢迪，洪煌明

610041 成都，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 腫瘤內科

彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B lymphoma,DLBCL)是最常見的淋巴瘤亞型，占成人非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的30%～40%[1]，可根據細胞或起源分為生發中心(germinal center B-cell-like lymphoma,GCB)型和非GCB型[2]。在使用一線化療方案R-CHOP(利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)后大約60%～70%的患者可以治愈[3]。雖然大部分患者對一線化療敏感，但30%～40%的DLBCL患者治療后仍會復發或無法通過一線化療獲得緩解，這些無法緩解的DLBCL患者稱為復發/難治DLBCL患者，并且預后較差，其中大約50%的復發/難治DLBCL患者對二線化療有反應，常用的二線化療方案包括R-ICE、R-DHAP、R-GDP、R-GemOx、O-DHAP、O-ICE和DR-ICE[4]。除化療外，高達50%的患者會接受自體造血干細胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)，其中約30%～40%的患者在移植后3年內疾病無進展[1]。雖然臨床上可供復發/難治DLBCL患者選擇的方案頗多，但方案存在廣泛的異質性，且結局較差，原發或繼發復發/難治DLBCL患者的中位生存期僅有5～7個月[5]。說明我們需要更有效的治療方案來延長患者生存時間。多項研究表明新興的免疫化學療法在復發/難治DLBCL患者中顯示出較好的抗腫瘤活性，部分患者實現了長期緩解[6]，本文對復發/難治DLBCL患者免疫化學療法的研究進展進行綜述。

1 單克隆抗體 (mAb)療法

1.1 CD20單抗

利妥昔單抗是第一個用于治療DLBCL的嵌合型抗CD20單克隆抗體，已證明較單獨化療(CHOP方案)在完全緩解(complete response，CR)、無進展生存期(progression-free-survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)等方面具有更好的效果[7-10]。隨著免疫療法的不斷進步，第三代抗CD20單克隆抗體奧妥珠單抗(obinutuzumab)上市，這是一種Ⅱ型抗CD20單克隆抗體，相較于傳統的利妥昔單抗，具有更好的抗體依賴細胞毒性，以及更強的直接B細胞殺傷效應[10]。但近期一項隨機Ⅲ期試驗中比較了在先前未治療過的晚期DLBCL患者CHOP方案中加入obinutuzumab或利妥昔單抗，并未證明PFS與OS存在差異[11]。已有研究表明,obinutuzumab聯合CHOP方案化療在濾泡淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病展現出良好抗腫瘤活性，明顯改善了患者OS[12- 13]。因此,我們期待obinutuzumab在復發/難治DBLCL患者中也能展現出同樣的臨床療效，多項obinutuzumab在復發/難治DLBCL患者的臨床試驗正在進行中[14]，期待能為復發/難治DLBCL患者帶去希望。

1.2 CD19單抗

Tafasitamab(MOR208)是Fc增強的人源化抗CD19單克隆抗體，其作用機制為提高對效應細胞上激活型FcγRⅢa的親和力，從而顯著增強抗體依賴細胞毒性和抗體依賴性細胞吞噬，進而增強對腫瘤細胞殺傷力[15]。臨床前研究中，tafasitamab已被證實可通過結合CD19誘導癌細胞直接凋亡，并且在復發/難治DLBCL患者中已顯示出臨床前和單藥活性。最近一項研究比較了tafasitamab聯合來那度胺與來那度胺單藥治療的療效，證實了tafasitamab與來那度胺的協同作用，在接受聯合用藥的80位患者中，有43%獲得了CR，有18%表現出部分緩解(partial response，PR)，緩解的中位持續時間為21.7個月，這與來那度胺單藥治療的患者相比有顯著提高(來那度胺單藥治療的患者CR只有13.2%)[16]。盡管tafasitamab+來那度胺聯合用藥療效較好，但另一項研究表明所有聯合用藥患者均出現治療相關性不良事件，其中最常見的是血液學不良事件，比如中性粒細胞減少，非血液學不良事件主要為1或2級(包括腹瀉和皮疹)[17]。由此可見,tafasitamab聯合來那度胺治療復發/難治DLBCL患者效果明顯，但是目前僅在少數患者中觀察了tafasitamab的療效和安全性，期待開展更大規模的臨床試驗進行深入研究。

2 雙特異性抗體療法

雙特異性抗體是一類能夠將T細胞與腫瘤細胞在空間上拉近，利用T細胞對腫瘤細胞的殺傷性作用進行治療的抗體療法，目前主要在DLBCL患者中進行臨床研究的雙特異性抗體有CD20/CD3和CD19/CD3。

2.1 CD20/CD3雙特異性抗體

Epcoritamab是一款正在研究的IgG1雙特異性抗體，它的一端與B細胞表面的CD20抗原結合，另一端與T細胞表面的CD3受體結合。一項關于Epcoritamab在復發/難治B細胞非霍奇金淋巴瘤(B cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL)患者中的安全性與初步療效的I期臨床研究發現，在73位CD20+復發/難治B-NHL患者中有68位接受了epcoritamab的遞增全劑量(0.0128～60 mg)皮下注射，其中客觀緩解率(objective response rate，ORR)為 68%(CR為45%)；劑量為48 mg時，該研究的ORR為88%，其中38%為CR。在68位接受遞增全劑量治療患者中也納入了安全性分析，有47名患者(69%)出現了發熱，主要與細胞因子釋放綜合征[40例(59%)，均為1～2級]和注射部位反應[32例(47%)，31例1級]有關，無3級以上細胞因子釋放綜合征事件發生，且患者中沒有因治療相關不良事件或治療相關死亡而中止治療[18]。基于以上結果可得出epcoritamb在治療B-NHL時具有較高的安全性和有效性，而且具有非常可觀的研究前景。

2.2 CD19/CD3雙特異性抗體

Blinatumomab是一種抗CD19/CD3的雙特異性抗體，早期在B細胞急性淋巴細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)中顯示出療效，并于2014年被FDA批準用于ALL。目前已有三項臨床研究評估了blinatumomab在復發/難治DLBCL患者中的療效，Goebeler等[19]研究發現，11名復發/難治DLBCL患者在接受了blinatumomab治療后ORR為55%，CR為36%。Viardot等[20]在Ⅱ期研究中評估了blinatumomab在復發/難治DLBCL中的療效，發現21名可評估患者中，ORR為42%，CR為19%。Coyle等[21]也評估了blinatumomab 作為41 名復發/難治DLBCL患者的二線治療的療效，其中ORR為37%，CR率為22%。這些研究證實了blinatumomab在復發/難治DLBCL中具有較好的抗腫瘤活性。

總而言之，雙特異性抗體相比于傳統的單克隆抗體，在腫瘤治療方面顯示出較大的優勢，且有更好的敏感性和特異性，但目前已獲批上市的雙特異性抗體藥物仍較少，大多數藥物處于臨床研究階段，且存在許多挑戰。隨著免疫化學治療研究的深入，雙特異性抗體在DLBCL治療領域仍有很大的發展空間，能為治療帶來更多希望。

3 抗體藥物偶聯物 (antibody-drug conjugate，ADC)療法

ADC是將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細胞毒藥物的高活性相結合，用以提高腫瘤藥物的靶向性并減少毒副作用，近年來備受醫藥研發領域人員的關注。新上市的用于復發/難治DLBCL患者的ADC藥物有polatuzumab vedotin(POV)、Loncastuximab tesirine。

3.1 CD79b抗體偶聯藥物

POV是靶向CD79b蛋白的抗體偶聯藥物，通過破壞B細胞分裂而發揮作用，CD79b是一種B細胞特異性表面蛋白，在DLBCL患者中異常表達。POV與CD79b結合后被內化，并且連接子被溶酶體蛋白酶裂解從而釋放出甲基澳瑞他汀E(monomerhyl auristatin E,MMAE)，MMAE與微管蛋白結合，破壞微管網絡結構，從而抑制細胞分裂并誘導細胞凋亡。該藥和BR方案 (苯達莫司汀+利妥昔單抗)聯合與單獨使用BR方案治療的復發/難治DLBCL患者相比，POV與BR的組合已被證明可以改善復發/難治DLBCL患者的CR(40%vs17.5%)、PFS(中位數，9.5個月vs3.7個月)和OS(中位數，12.4個月vs4.7個月)，在中位隨訪9.5個月時，ORR和CR分別為39%和27%，中位PFS和OS分別為6.3個月和10.9個月[22]。基于這些結果，說明POV是用于治療復發/難治DLBCL患者的有效藥物。

3.2 CD19抗體偶聯藥物

Loncastuximab tesirine(ADCT-402)是一種人源化抗CD19 ADC，可提供吡咯并苯二氮卓二聚體細胞毒素SG3199 ，使細胞周期阻滯最終導致腫瘤細胞死亡[23]。在一項關于復發/難治DLBCL患者的Ⅱ期試驗(LOTIS-2) 中，它顯示出48.3%的ORR、24.1%的CR和4.9個月的中位PFS[24]。目前，多項研究正在評估loncastuximab tesirine與R-CHOP結合用于復發/難治或初治DLBCL患者，但其結果尚未披露，相關結果值得期待。

ADC具有高靶向性和高特異性的特點，在實體腫瘤及血液系統惡性腫瘤的治療中整體表現出良好的抗腫瘤活性，但隨之出現了一系列藥物不良事件及耐藥現象，使得越來越多的研究圍繞增強藥物的靶向能力、提高藥物穩定性、降低其多重耐藥性等方面開展。同時，隨著免疫化學治療的不斷進步，ADC有望被更多地應用于復發/難治DLBCL患者的治療。

4 免疫檢查點抑制劑療法

程序性死亡受體1(programmed cell death protein-1，PD-1)在活化的T細胞、B細胞、NK細胞和巨噬細胞中表達，它通過與其配體結合來調節T細胞介導的免疫反應[25]。腫瘤細胞通過表達程序性死亡配體(programmed death-ligand，PD-L)1和PD-L2來下調T細胞的活化，從而間接促使腫瘤細胞逃避機體免疫反應[26]。PD-L1在約20%的DLBCL患者中表達異常[27]。特別是9p24.1的結構改變與DLBCL患者中的PD-L1表達密切相關[28]。研究發現DLBCL患者中PD-1陽性表達率為39.5%～68.6%[27]。PD-1/PD-L1信號轉導途徑與細胞毒性T細胞功能的下調和DLBCL患者生存時間的改善密切相關，因此，PD-1/PD-L1的免疫阻斷可以修復受損的T細胞功能并增強抗腫瘤活性。最近，使用PD-1和PD-L1單克隆抗體的免疫療法被認為可作為復發/難治DLBCL患者的治療選擇之一。另外，淋巴細胞激活基因-3(lymphocyte-activation gene，LAG-3)是一種在T細胞和NK細胞上表達的I型跨膜蛋白，主要通過與MHCⅡ結合以對免疫細胞產生抑制作用[29]，研究發現對PD-1抗體耐藥的腫瘤浸潤T細胞表達LAG-3顯著高于不耐藥的腫瘤浸潤T細胞[30]。臨床上，多項研究已經證實PD-1、PD-L1單克隆抗體以及LAG-3/PD-1雙特異性抗體等在幾種實體腫瘤和惡性血液病中具有較好的療效[31-32]。

4.1 PD-1單克隆抗體

Nivolumab是一種完全人源化的IgG-4阻斷單克隆抗體[33]，其作用機制為特異性附著于T細胞的PD-1受體上，防止T細胞失活，從而阻斷癌細胞的免疫逃逸，提高免疫系統殺死癌細胞的能力[34]。Lesokhin等[35]對nivolumab的Ib期臨床研究中，81例復發或難治性血液系統惡性腫瘤患者，包括54例NHL患者(11例DLBCL患者)和27例多發性骨髓瘤患者，采用兩種不同劑量(nivolumab每兩周1 mg/kg和3 mg/kg)進行治療，雖然其他B-NHL的ORR為28%，但復發/難治DLBCL患者的ORR較高(36%，11例患者中有4例)。盡管nivolumab治療中，有96%的患者發生治療相關的不良事件，但是僅有22%的患者發生高于3級的不良事件，并且由于不良事件而停止治療的僅有12%的患者。與其他B-NHL相比，nivolumab在復發/難治DLBCL患者中具有良好的耐受性和有效性。

4.2 PD-L1單克隆抗體

Durvalumab是一種針對PD-L1的選擇性高親和力人IgG1單克隆抗體，它與腫瘤細胞上的PD-L1受體結合，從而抑制PD-1和PD-L1之間的相互作用，導致T細胞的細胞毒性功能的恢復[33]。FDA于2016年2月首次批準針對PD-L1陽性尿路上皮膀胱癌患者的抗PD-L1單克隆抗體的突破性治療指定[36]。對于DLBCL患者的免疫治療領域，最近在DLBCL患者中的各種Ⅰ/Ⅱ期研究正在探討durvalumab單一療法和durvalumab療法與其他藥物聯合的功效[33,37-38]，相關研究結果值得期待。

4.3 LAG-3/PD-1雙特異性抗體

MGD013是目前開發的首個可同時結合PD-1和LAG-3的雙特異性抗體，可用于協同阻斷PD-1和LAG-3兩個免疫檢查點從而激活T細胞以增強抗腫瘤效應。一項針對復發/難治DLBCL患者的I期臨床研究中，17例接受了MGD013治療的患者中1例為CR，3例為PR，治療相關不良事件發生在11/17(64.7%)的患者中，其中發生1例≥3級不良事件(肺炎)，未觀察到患者出現腫瘤溶解綜合征，以上結果提供了MGD013在復發/難治DLBCL患者中初步顯示出可接受的安全性和抗腫瘤活性的早期證據[32]。

隨著對免疫檢查點抑制劑研究的深入，免疫療法在治療包括DLBCL患者在內的NHL患者有更好的發展前景。多項使用抗PD-1單克隆抗體的Ⅰ期和Ⅱ期試驗在復發/難治DLBCL患者中顯示出有希望的結果和可接受的不良反應，新藥MGD013在復發/難治DLBCL患者中也初步顯示出可接受的安全性和抗腫瘤活性的早期證據。另外，多項使用抗PD-L1單克隆抗體的臨床實驗正在研究殺死耐藥性惡性淋巴瘤細胞，可能將為DLBCL患者提供更好的與PD-1/PD-L1途徑相關靶點。

5 嵌合抗原受體T細胞療法

嵌合抗原受體T(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)細胞療法是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，其作用原理是通過基因工程技術，將T細胞激活，并裝上“定位導航裝置”CAR(腫瘤嵌合抗原受體)，將T細胞改造成CAR-T細胞，利用CAR專門識別體內腫瘤細胞，并通過免疫作用釋放大量的多種效應因子，高效地殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。

CAR由與細胞表面抗原結合的細胞外抗原識別域和提供激活信號的細胞內信號域組成。T細胞受體激活需要兩個信號：第一個信號通過T細胞受體傳遞，第二個信號由允許T細胞增殖的共刺激分子提供[39]。CD19、CD20和CD22抗原普遍表達于惡性B細胞上，因此可作為細胞療法的主要治療靶點。2017年，第一個獲批用于在二線系統治療后復發或進展的B細胞淋巴瘤患者的CAR-T療法是axicabtagene ciloleucel(axi-cel)；緊隨其后的是tisagenlecleucel(tisa-cel)在2018年獲批；lisocabtagene maraleucel(liso-cel)于2021年獲得批準[40]。中國研發的CAR-T療法有阿基侖賽以及瑞基奧侖賽注射液。

5.1 Axi-cel CAR-T療法

ZUMA-1多中心Ⅱ期單臂試驗評估了axi-cel在101位入組患者(DLBCL、原發性縱隔B細胞淋巴瘤和轉化濾泡性淋巴瘤以及對先前治療無效或在ASCT后復發的患者)中的作用，ORR為83%，CR為58%。此外，在第1個月達到PR的33名患者中，有11名最終轉化為CR，大部分轉化發生在第6.4個月；研究還發現患者年齡、疾病分期、是否ASCT、CD4∶CD8比值、使用靶向藥或DLBCL細胞來源與療效結果之間沒有相關性[41]。然而，高基線的腫瘤負荷、高基線的促炎標志物，以及CAR-T細胞在過繼移植后擴增的降低與減少和更低的緩解率有關[42]。

5.2 Tisa-cel CAR-T療法

JULIET試驗評估了tisa-cel在115名入組患者(不適合ASCT或ASCT后疾病進展的復發/難治DLBCL患者)中的ORR為52%，CR為40%，超過一半(15/28)最初達到PR的患者最終轉化為CR，在32.6個月的隨訪中，中位OS為11.1個月，研究者發現基線腫瘤體積、年齡、性別、基線特征、雙重/三重打擊細胞遺傳學或CD4∶CD8比值等因素與療效無明顯相關性[43]。

5.3 Liso-cel CAR-T療法

TRANSCEND研究評估了liso-cel在294名入組患者(復發/難治DLBCL、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、惰性淋巴瘤轉化DLBCL和轉化濾泡性淋巴瘤3B級)中的作用，中位隨訪18.8個月時，ORR為73%，CR為53%，在38%的高疾病負擔患者(該研究中定義為腫瘤直徑≥50 cm2或LDH>500U/L)中，與不符合高疾病負擔定義的患者相比，ORR和CR有降低的趨勢，在1年的隨訪中，中位OS和PFS分別為21.1個月和6.8個月[44]。一項回顧性研究表明，接受常規治療的復發/難治DLBCL患者的CR率為7%，中位OS為6個月，1年OS率為28%[45]。

CAR-T的三個關鍵試驗招募的患者大多數是復發或難治性患者(ZUMA-1為76%[41]，JULIET為55%[43]，TRANSCEND為67%[44])，ORR范圍為52%～74%，1年OS為48%～59%，這表明CAR-T細胞療法改變了復發/難治DLBCL的病情進展。總之，CAR-T細胞療法是一種新的治療策略，適用于復發/難治DLBCL和侵襲性B細胞淋巴瘤的成年患者。關鍵的JULIET、ZUMA-1和TRANSCEND試驗證明了CAR-T細胞療法的有效性和可接受的安全性。目前一些臨床試驗正在通過聯合方案提高CAR-T細胞療效，從而將其擴展到其他患者群體和其他亞型的B細胞惡性腫瘤，并有望將CAR-T細胞療法應用到疾病的早期治療[46]。

6 其他免疫靶向治療新藥療法

6.1 CD47拮抗劑

Magrolimab是一種抗CD47的單克隆抗體，其目的是干擾巨噬細胞上SIRPα受體對CD47的識別，從而阻斷癌細胞的自我保護信號，使其被巨噬細胞吞噬。在一項關于22名淋巴瘤患者(15名DLBCL，7名濾泡性淋巴瘤)的Ib期研究[47]中，在magrolima與利妥昔單抗協同作用下，15名DLBCL患者中位隨訪6.2 個月后，其ORR和CR分別為40%和33%，7名濾泡性淋巴瘤患者中位隨訪8.1個月后，其ORR和CR分別為71%和43% ，該研究結果表明magrolimab聯合利妥昔單抗在侵襲性和惰性淋巴瘤患者中均顯示出較好的抗腫瘤活性。相關臨床試驗正在進一步開展，結果值得期待。

6.2 白細胞介素1受體相關激酶(IL-1 receptor associated kinase，IRAK)4抑制劑

IRAKs是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶受體復合物，細胞上的模式識別受體(toll-like receptor，TLR)和IL-1受體(IL-1R)家族信號通過適配蛋白MYD88，促進IRAK4的組裝和激活，啟動信號級聯傳導，誘導轉錄因子NF-κB介導的細胞因子的表達；TLR/IL-1R通路中蛋白質的突變可能增加NF-κB活性，并促進癌癥的發生[48]。Emavusertib(CA-4948)是一類IRAK4激酶抑制劑，目前一項Ⅰ期臨床研究正在評估其在復發/難治惡性血液腫瘤中的療效，包括NHL、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)和急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia,AML)，該研究報告了截至2021年9月20日入組的復發/難治AML/MDS患者。有U2AF1或SF3B1spliceosome突變的AML患者在接受該藥劑治療后，有40%(n=2/5)的患者出現了CR或PR。具有相同突變的MDS患者達到了57%(n=4/7)的ORR[49]，該研究初步展示出該藥的良好結果。期待其在DLBCL治療中的應用。

7 總結及展望

免疫治療是當前復發/難治DLBCL患者的一種重要治療方案，CD20單克隆抗體療法、雙特異性抗體療法、ADC療法、免疫檢查點抑制劑療法、CAR-T療法和其他免疫靶向治療新藥療法之類的免疫療法都展現出良好的療效與安全性，免疫靶向藥物已經為復發/難治DLBCL的治療帶來了更廣闊的前景。盡管在這一領域已取得了突破性進展，但免疫療法仍然存在許多挑戰，包括耐藥性和不良事件的出現。多項利用新治療策略來克服這些挑戰的臨床試驗正在進行中，有望為復發/難治DLBCL患者帶來更好的治療方案。

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