對孤立性小腿肌間靜脈血栓治療方法的研究進展

劉 靜，王 菲

（重慶市永川區人民醫院，重慶 402160）

孤立性小腿深靜脈血栓（ICDVT）是一種周圍型下肢深靜脈血栓。其定義為局限在膝下深靜脈系統中的血栓，包括脛前靜脈血栓、脛后靜脈血栓、腓靜脈血栓及小腿肌間靜脈血栓（CMVT）[1]。孤立性小腿肌間靜脈血栓（IMCVT）是ICDVT 的一個分支，其泛指局限于小腿比目魚肌及腓腸肌靜脈叢內的血栓。在此病初發時，由于患者病變靜脈叢管腔細小且不對小腿整體靜脈回流產生影響，其相關炎癥反應相對較輕[2]。此病患者的臨床表現較為隱匿，因此常被忽視。早在20 世紀60 年代，研究人員就已提出，比目魚肌靜脈叢是小腿深靜脈血栓患者最常見的病變靜脈[3]。近年來，隨著超聲影像學技術的發展，IMCVT 的檢出率不斷提高。IMCVT 患者若未能及時接受治療，其靜脈血栓可能會向近心端蔓延，嚴重時甚至可導致其發生肺栓塞。但目前臨床上關于IMCVT 的規范治療仍缺乏足夠的循證醫學證據。本文現就IMCVT 臨床治療的研究進展綜述如下。

1 IMCVT 的臨床治療

1.1 抗凝治療

抗凝治療是IMCVT 的基礎治療方法，通過進行抗凝治療可延長患者的凝血時間，并抑制血栓的形成與蔓延。國外第一個關于IMCVT 治療原則的研究是2001 年Schwarz 等[4]進行的一項小樣本隨機研究。在該研究中，研究者將80 例IMCVT 患者分為彈力支持治療組和抗凝組，分別進行10 d的抗凝治療和彈力支持治療。研究結果顯示，彈力支持治療組患者中約有25% 左右的患者發生了下肢深靜脈血栓形成，抗凝組患者未發生下肢深靜脈血栓形成。可見，抗凝治療可阻止IMCVT 進一步發展為下肢深靜脈血栓形成。有研究人員[5]將406 例IMCVT 患者分為未抗凝組、預防性抗凝組及抗凝治療組。對預防性抗凝患者進行預防性抗凝處理，對抗凝治療組患者進行抗凝治療，對未抗凝組患者不進行任何抗凝干預。然后對各組人員進行長達7.5 個月的隨訪。結果顯示，與其余兩組患者相比，抗凝治療組患者深靜脈血栓事件的發生率更低，其血管再通率更高。有研究指出，進行抗凝治療不僅可顯著降低IMCVT 繼發靜脈血栓事件的發生率，并可提高相關血管的再通率[6]。而對于如何進行抗凝治療及抗凝治療的時限目前臨床上尚未得出統一定論。國外研究人員[7]提出，無較大出血風險的IMCVT 患者應考慮進行抗凝治療15 ～30 d。存在深靜脈血栓形成高危因素的IMCVT 患者，則可考慮進行更長時間的抗凝治療。抗凝時間長短還應進一步根據患者靜脈血栓相關危險因素、出血風險、激發靜脈血栓事件的危險因素（腫瘤、長期臥床等）及相關多中心、大樣本、前瞻性研究的經驗來制定。美國胸科醫師學會制定的第十版《靜脈血栓類疾病抗血栓治療指南》（ACCP-10）中指出，無癥狀、無血栓蔓延危險因素的患者可考慮不進行抗凝治療，改為進行為期2 周的影像學隨訪；若血栓向近心端蔓延則需進行抗凝治療，以延長凝血時間，預防血栓繼續進展及復發[8]。國外研究人員[9]對49 例存在并發小腿深靜脈血栓風險的骨科疾病患者進行了長達3 年的回訪研究（其中約有一半的患者接受了抗凝治療）。結果顯示，進行及時有效的抗凝處理可降低血栓并發癥的發生風險。有研究證實，目前臨床上常用的抗凝藥物（包括肝素、低分子肝素及華法林等）均可在IMCVT 的預防方面發揮較好的作用。肝素是經典胃腸外應用抗凝藥，可作用于抗凝血酶，抑制凝血酶及凝血X 因子的活性。近年來，此藥被廣泛應用于體外循環、介入治療及血液透析中[10]。低分子肝素具有應用方便、出血等不良反應較少的優勢，是治療下肢深靜脈血栓最常用的胃腸外應用抗凝藥物。國內研究人員[11]在研究中分別于術前48 h、24 h、12 h及術后12 h 應用低分子肝素對骨折患者進行治療。結果顯示，術前48 h、24 h、12 h 及術后12 h接受治療的患者發生靜脈血栓的概率分別為4%、12.5%、14.78% 及34.78%。國外研究人員[12]通過對454 例ICDVT 患者進行分組研究，為治療組患者聯用華法林與肝素等進行至少30 d 的抗凝治療，對對照組患者進行常規的抗凝處理。結果顯示，治療組患者血栓向近心端蔓延及肺栓塞的發生率顯著低于對照組患者。這表明，聯用華法林與肝素等對ICDVT 患者進行長時間的抗凝治療可顯著降低其血栓向近心端蔓延及肺栓塞的發生風險。華法林需將體內有活性的凝血因子盡數消耗后才可起效，顯效較慢，治療時間窗較窄。在應用此藥期間，需定期抽血檢測凝血功能[13]。與傳統的抗凝劑相比，新型抗凝劑（如凝血酶直接抑制劑及Xa 因子抑制劑）具有諸多優勢。凝血酶直接抑制劑可將血纖維蛋白原特異性水解為纖維蛋白，從而可抑制血小板的聚集。目前臨床上常用的凝血酶直接抑制劑包括水蛭素、阿加曲班等[14]。但這類藥物治療窗口狹窄且需經靜脈途徑給藥。相比之下，Xa 因子抑制劑具有更好的抗凝效果，可阻滯凝血放大效應。目前臨床上常用的此類藥物包括黃達肝葵鈉、利伐沙班等。利伐沙班已在2012 年被FDA 批準用于防治下肢深靜脈血栓及肺栓塞。國內研究人員[15]將100 例脊柱手術后出現MCVT 的患者分為三組，并分別應用利伐沙班（術后6 h 開始口服，10 mg/次，1 次/d）、依諾肝素（術后6 h 開始皮下注射，4000 UI/次，1 次/d）及低分子肝素鈣（術后12 h 開始皮下注射，5000 UI/次，1 次/d）進行治療。結果顯示，用利伐沙班與低分子肝素鈣對MCVT 患者進行治療的效果較好，且安全性較高。國外研究人員也通過試驗對利伐沙班抗凝的作用與安全性給予了證實。研究人員認為，利伐沙班可顯著提高周圍型下肢深靜脈血栓患者的血栓清除率。此藥可在短時間內達到血漿峰濃度且生物利用度較高。有研究指出，利伐沙班可與Xa 因子的活性位點結合，激活組織凝血酶原，從而可發揮抗凝作用。近年來，臨床上開始嘗試采用中西醫結合療法對IMCVT 患者進行治療。國內研究人員在進行常規治療的基礎上對骨折術后患者進行脈絡寧針劑靜脈滴注及低分子肝素鈣皮下注射。治療1 個月后，患者的各項凝血功能指標均顯著優于單獨應用低分子肝素鈣進行治療的患者。可見，用中西醫結合療法治療IMCVT 可有效地消融患者的血栓，改善其下肢功能，且安全性較高。

1.2 溶栓治療

進行溶栓治療主要是指經靜脈注射溶栓藥物，以溶解血栓，使阻塞的血管再通。目前臨床上常用的溶栓藥物以鏈激酶、尿激酶及重組組織型纖溶酶原激活物為主，尤其以尿激酶的應用最為廣泛[16]。以往臨床上多認為在血栓患者發病1 周內對其進行治療的效果最佳。在血栓患者的病程超過1 個月后，對其進行溶栓治療的效果往往較差。而現階段臨床上多認為，對于部分慢性血栓形成患者，在其病程的各個階段對其進行溶栓治療均可獲得不同程度的效果。一般來說，臨床上多采用經患肢足背靜脈注入尿激酶的方式對下肢靜脈血栓患者進行治療。國內研究人員[17]將43 例IMCVT 患者分為對照組和觀察組，對對照組患者進行單純抗凝治療，在此基礎上對觀察組患者進行尿激酶溶栓治療。結果顯示，觀察組患者出院時及出院后3 個月血栓的清除率均達到95.00%，對照組患者出院時及出院后3 個月血栓的清除率分別為65.22%、78.26%，觀察組患者出院時及出院后3 個月血栓的清除率均顯著高于對照組患者。這表明，應用尿激酶溶栓聯合抗凝療法治療IMCVT 的效果較好，可提高患者血栓的清除率。重組鏈激酶多通過基因工程技術合成后獲得，可使纖溶酶原轉化為纖溶酶并溶解血栓，但該藥的價格較為昂貴，其臨床應用相對受限。重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）多用于沖擊治療，具有療效好、溶栓作用強的優點。

1.3 下腔靜脈濾器（IVCF）的臨床應用

ICVF 早在二十世紀六十年代就已經開始應用于對肺栓塞的預防。大量的研究表明，為存在肺栓塞高危因素的患者應用IVCF 預防肺栓塞可有效地降低其肺栓塞的發生風險。近年來，隨著臨床研究的不斷深入及相關技術的改進與更新，ICVF 已廣泛應用于對來自下肢的大塊脫落血栓進行攔截，從而可在預防致命性肺栓塞的發生方面發揮重要作用。但目前臨床上對于ICVF 置入術的適應證仍存在較大爭議。部分學者[18]認為，接受大型外科手術的患者發生肺栓塞的風險較高，應為其留置臨時型IVCF，以預防其發生肺栓塞。而對于已并發IMCVT 的患者是否應于接受大型外科手術前留置IVCF 來預防肺栓塞目前臨床上仍無統一意見。在下腔靜脈內成功留置IVCF 理論上來說可實現對直徑超過3 mm 栓子的攔截（直徑不超過3 mm 的栓子誘發肺栓塞的風險較低）。研究人員[19]采用彩超技術對MCVT 患者比目魚肌靜脈叢內的血栓及腓腸肌靜脈叢內血栓的大小進行測量后發現，158 處比目魚肌靜脈血栓的平均直徑為（7.9±3.1）mm，平均長度為（2.1±0.7）cm ；147 處腓腸肌靜脈血栓的平均直徑為（6.4±2.0）mm，平均長度為（1.7±0.5）cm。一項研究指出，MCVT 的直徑一旦超過7 mm，將成為誘發肺栓塞的高危因素。當MCVT 直徑小于IVCF 的最大通過直徑，IVCF 是否還能發揮預防肺栓塞的作用是目前臨床上研究的重點。目前大部分研究人員均認為，對大部分栓子較大的下肢靜脈血栓患者來說，留置IVCF 是有效且必要的，但在應用前應先對患者的病情及手術指征進行詳細、綜合的分析，然后制定出有針對性的治療方案，并嚴格執行治療方案，以有效地預防肺栓塞的發生。

2 小結

IMCVT 具有初期癥狀隱匿、患者自覺癥狀輕、臨床體征不明顯的特點，若不及時發現與治療將進一步誘發下肢深靜脈血栓形成與肺動脈栓塞。這不僅會對患者的臨床治療效果及預后造成影響，嚴重時甚至可危及其生命。近年來，隨著輔助診斷技術的應用與推廣，IMCVT 的診斷率也不斷提高。但臨床上對此病仍缺乏足夠的認識。目前，國內外對于IMCVT 的治療方法也尚未達成共識。筆者認為，IMCVT 的發病機制、更加安全有效的IMCVT 治療方式是未來臨床上研究的重點。