封閉治療致膿腫分枝桿菌感染3 例

黃美虹，陸海鵬，楊小葉，曾尚勇，林素梅

(廣西壯族自治區民族醫院，廣西 南寧 530001)

膿腫分枝桿菌是一種快速生長的非結核分枝桿菌，通常在水和土壤中分離[1]。該菌是結構性肺病患者慢性肺部感染的常見病原菌，肺外感染以皮膚及軟組織感染為主，患者多因存在傷口并接觸到受污染的物質或水而感染[2]。近來，我們收治了3 例在同一診所行封閉治療后膿腫分枝桿菌感染病例，分泌物培養出膿腫分枝桿菌并鑒定到亞種，根據亞種分型給予了針對性治療并取得良好效果。

1 病例資料

病例1，女，63 歲，自訴2017年10月下旬因右踝關節疼痛到當地診所行右踝關節封閉注射治療，封閉注射后右踝部出現數個膿包伴疼痛，到該診所復診后癥狀無緩解并出現皮膚破潰，有較多暗黃色液體滲出，腫痛加劇，伴畏寒發熱，最高體溫40.0 ℃，以“右踝關節化膿性感染”收入當地醫院，給予“右踝、足切開清創探查和炎癥病灶清除及封閉負壓引流(VSD)置入術”及抗感染治療(具體不詳)，患處分泌物培養出腐生葡萄球菌，因癥狀無好轉，于2017年12月5日轉至我院。

入院時查體可見右足內踝有長約8 cm的斜行傷口，最深達肌層，肌肉膨出，傷口內可見較多膿性分泌物，少量滲血，右足內踝處皮膚腫脹，皮溫升高，余正常。右足背B超：右足外踝及足背處皮下組織局部彌漫性改變。右踝關節MRI：考慮跟骨骨髓炎并周圍軟組織感染。

入院后給予萬古霉素1 g靜脈滴注，每12 h 1次(12月7日至12月14日，12月27日至12月31日)及莫西沙星0.4 g靜脈滴注，每日1次(12月13日至12月20日)治療。12月28日分泌物涂片：抗酸桿菌(++)，加用異煙肼+利福平+乙胺丁醇抗結核治療，患者仍反復高熱，傷口愈合不佳。2018年1月1日加用頭孢哌酮舒巴坦鈉2 g靜脈滴注，每日2 次，取分泌物送至外院行靶向脫氧核糖核酸(DNA)測序。2018年1月4日患處分泌物培養出快速生長型非結核分枝桿菌，當時考慮污染可能，未調整抗感染方案。2018年1月10日DNA測序結果回報：膿腫分枝桿菌(馬賽分枝桿菌)。根據指南及膿腫分枝桿菌藥物體外敏感性數據[3-6]，2018年1月11日治療方案調整為克拉霉素分散片0.5 g，每12 h 1次口服，聯合頭孢西丁(2 g，每6 h靜脈滴注1 次)+阿米卡星(0.4 g，每日靜脈滴注1 次)+莫西沙星(0.4 g，每日靜脈滴注1 次)。7 d后，患者體溫降至正常，右足外踝關節腫脹較前消退。2018年2月1日，患者再次出現高熱(39.4 ℃)，分析認為經治療患者體溫已正常多日，臨床癥狀好轉，現突發高熱，不排除藥物因素。梳理患者使用藥物，其中頭孢西丁常見不良反應包括發熱、白細胞(WBC)減少等[3]，急查患者血常規示WBC 2.87×109/L，確實存在白細胞減少現象。2018年2月4日將頭孢西丁換為亞胺培南西司他丁鈉(簡稱亞胺培南)0.5 g，每8 h靜脈滴注1 次。2018年2月6日，患者體溫及白細胞計數恢復正常。治療過程中分別于2018年1月6日、1月13日、4月21日行“右跟骨骨髓炎清創+VSD負壓吸引術”，4月28日行“右跟骨骨髓炎清創+VSD拆除術”。2018年5月28日患者體溫正常，右踝關節愈合良好，好轉出院。出院囑患者繼續口服克拉霉素緩釋片0.5 g，每12 h 1 次及鹽酸莫西沙星片0.4 g，每日1 次。兩種藥物均口服滿6個月。

病例2，女，87 歲，病例1母親，自訴2017年10月下旬因左膝關節疼痛至當地診所(同病例1)行關節封閉注射治療，數日后左膝關節區出現紅、腫、熱、痛，患處局部皮膚破潰，伴左膝關節活動障礙，到當地醫院行切開排膿引流及抗感染等治療(具體不詳)，癥狀未見好轉。2017年12月26日以“左膝關節化膿性感染2月余”轉入我院治療。

入院檢查患者膝關節前外側可見一3 cm×2 cm傷口，有少量膿性分泌物，周圍皮膚腫脹，皮溫升高，左膝關節活動受限，余未見異常。MRI示左膝關節髕下脂肪墊及周圍軟組織水腫改變(炎癥？)。

入院后取深部膿性分泌物行細菌、真菌涂片及培養，予頭孢替安2 g，每日靜脈滴注2 次。2018年1月2日分泌物培養回報多重耐藥屎腸球菌，停用頭孢替安，改為萬古霉素1 g，每日靜脈滴注1 次，并每日予傷口清創、碘伏紗布敷傷口，促進傷口愈合。2018年1月4日行“左膝關節清創+膿腫切開+關節囊修補+肌腱血管探查+髕骨成形+對口引流沖洗術”。術后切開分泌物涂片抗酸桿菌(+)，當時同樣考慮污染可能，未調整藥物。后患者反復存在中低熱，傷口分泌物未見明顯減少。膿性分泌物病原學結果再次回報：抗酸染色陽性(++)，為快速生長型非結核分枝桿菌。考慮患者病史與病例1類似，不排除同一感染源可能，參考病例1治療方案，2018年1月11日停用萬古霉素，改為克拉霉素緩釋片0.5 g，每12 h口服1次，聯合頭孢西丁(2 g，每6 h靜脈滴注1 次)+阿米卡星(0.4 g，每日靜脈滴注1 次)+莫西沙星(0.4 g，每日靜脈滴注1 次)，繼續左膝關節引流沖洗，定期術口換藥，后患者體溫逐漸降至正常。2018年2月16日患者已無發熱，但左膝部仍有少量黃色液體滲出，將頭孢西丁改為亞胺培南0.5 g，每8 h靜脈滴注1 次。2018年3月6日患者訴耳鳴，患者既往無耳鳴史，考慮阿米卡星有前庭/聽覺毒性，表現為耳鳴，聽力下降[3]，其余合用藥物耳鳴癥狀不常見，故停用阿米卡星觀察，余治療同前，后患者耳鳴癥狀逐漸好轉。2018年3月24日和4月6日分泌物培養結果轉陰，患者自述左膝部術口疼痛較前明顯減輕，要求出院，囑患者出院繼續服用克拉霉素緩釋片0.5 g，每12 h口服1 次及鹽酸莫西沙星片0.4 g，每日口服1 次。兩種藥物均口服滿6個月。

病例3，女，56 歲，病例1妹妹，2017年10月下旬因右肩部疼痛至當地診所(同病例1)行右肩周區封閉注射治療，后右肩胛區出現紅、腫、熱、痛，伴右肩關節活動障礙，當地醫院治療無緩解，腫痛加劇，偶有發熱，患處局部皮膚破潰，在當地醫院行切開排膿引流及抗感染等治療，并于2017年12月26日轉至我院，診斷“右肩胛區傷口感染”。

入院查體右肩胛區可見一2 cm×2 cm傷口，有少量膿性分泌物，少量滲血，周圍皮膚腫脹，皮溫升高，右上肢外展稍受限，余未見異常。2017年12月30日行右肩胛背膿腫清創+切開引流+VSD負壓吸引術，術后予頭孢替安2 g靜脈滴注，每日2 次。2018年1月6日行右肩背部VSD拆除+清創縫合術。根據病史，同樣考慮與病例1同源性感染可能性大。2018年1月11日改用克拉霉素分散片0.5 g，每12 h口服1 次。1月12日停用頭孢替安，加用頭孢西丁[2 g靜脈滴注，每8 h 1 次(1月20日—1月26 日每6 h 1次)]+阿米卡星(0.4 g，靜脈滴注，每日1 次)+莫西沙星(0.4 g，靜脈滴注，每日1 次)。1月26日患者右肩背傷口愈合良好，辦理出院。囑患者出院繼續口服克拉霉素緩釋片0.5 g，每12 h 1 次，療程至少10 周。

2 討 論

膿腫分枝桿菌是一種人類易感的快速生長型非結核分枝桿菌，是胞內寄生菌，在土壤和水中普遍存在。1953年首次從膝蓋膿腫中分離出來，因其可致皮下膿腫得名[7]。膿腫分岐桿菌以肺部感染為主，皮膚和軟組織感染較少見，主要發生在外傷、整容或外科術后，多因傷口暴露于膿腫分枝桿菌污染的土壤、水或醫療設備中所致[2，8]。追溯病史，本文所述的3 個病例曾在同一時期同一診所行封閉治療，后都在相應注射部位出現不同程度膿腫分枝桿菌皮膚感染，同源性感染可能性大，這與先前韓國報道的一項較大規模的針灸后因消毒不徹底而造成膿腫分枝桿菌皮膚和軟組織感染事件相似[9]。我們認為此病例是獨特的，因為膿腫分枝桿菌不僅影響到了皮膚軟組織，還延伸到更深的區域，導致跟骨骨髓、膝關節和肩胛骨感染。據我們所知，這種涉及更深區域的膿腫分枝桿菌群體皮膚軟組織感染并不常見[10-12]。

臨床上治療膿腫分枝桿菌感染的藥物有限，不僅一線抗結核藥物對其不敏感(這可解釋在病例1的前期治療中，采用抗結核治療患者，病情并未改善)，大多數抗生素對其也不敏感。Nessar等[13]指出，具有抗膿腫分枝桿菌體外活性的藥物很少，高于組織或血清最小抑菌濃度(MIC)水平的僅有克拉霉素、氨基糖苷類、頭孢西丁、替加環素和TMC-207。Lee等[2]研究顯示，克拉霉素的耐藥率為0～38.0%，頭孢西丁和阿米卡星耐藥率相對低，分別約為15.1%和7.7%，而多西環素、喹諾酮類藥物(包括莫西沙星和環丙沙星)和亞胺培南則具有較高的耐藥率。一項法國研究表明[14]，多數膿腫分枝桿菌對頭孢西丁和亞胺培南僅具有中等敏感性，二者的MIC分布非常接近折點。此外，美國胸科學會和傳染病學會(ATS/IDSA)指南建議[3]，在基于藥物敏感性測試結果的情況下，推薦以大環內酯類為基礎，結合靜脈注射阿米卡星和頭孢西丁或亞胺培南的抗生素療法。中華醫學會結核病學分會發布的《非結核分枝桿菌病診斷與治療專家共識2012》未明確推薦具體藥物組合，但提到因單藥容易誘發耐藥，建議可選擇5～6種藥物聯合治療[15]。因此，在初始治療方案中，我們選擇對膿腫分枝桿菌敏感性較好的克拉霉素、頭孢西丁、阿米卡星和在骨骼濃度較高的莫西沙星4藥聯合方案治療。

此外，查閱文獻時發現，與膿腫分枝桿菌感染患者早期治療失敗高度相關的危險因素之一為對克拉霉素的耐藥。現有資料表明[16]，在膿腫分枝桿菌中發現了誘導性的大環內酯類耐藥現象，紅霉素核糖體甲基轉移酶erm(41)基因賦予了該物種對大環內酯類藥物的耐藥性。目前劃分出的三個膿腫分枝桿菌亞種(膿腫分枝桿菌膿腫亞種，膿腫分枝桿菌bolletii亞種和膿腫分枝桿菌massiliens亞種)中，膿腫分枝桿菌膿腫亞種和膿腫分枝桿菌bolletii亞種存在功能性erm(41)基因，它們可誘導大環內酯類藥物產生耐藥性，而膿腫分枝桿菌massiliense亞種則具有無功能的erm(41)基因[17-18]。因此在經驗性治療中，基于大環內酯類藥物的治療方案對于前兩者敏感性差，不推薦經驗性使用大環內酯類治療，但對后者可產生較理想的結果[4-6]。本文的病例1通過高通量DNA測序方法鑒定出為膿腫分枝桿菌massiliense亞種，通常對克拉霉素敏感，因此初始治療方案選用以克拉霉素為基礎的聯合方案，并堅定信心堅持治療，取得了較好的治療效果，從而進一步強調對于膿腫分枝桿菌的治療而言，能鑒定至亞種水平，將有助于取得理想療效。

療程方面，ATS/IDSA建議，肺外膿腫分枝桿菌感染，例如皮膚、軟組織和骨骼感染，需進行4～6個月的抗生素治療，并至少初始聯合使用非腸道抗生素2周[3]。2017年英國胸科協會治療非結核分枝桿菌肺病的指南建議[19]，對于大環內酯類抗菌藥物敏感的膿腫分枝桿菌感染，初始治療方案應包括靜脈注射阿米卡星、替加環素和亞胺培南，口服克拉霉素或阿奇霉素至少4 周；對于大環內酯類耐藥的膿腫分枝桿菌復合分離株，初始治療方案應包括靜脈注射阿米卡星、替加環素和亞胺培南最少4 周，延續階段口服下列抗菌藥物中的2～4 種：氯法齊明、利奈唑胺、米諾環素或多西環素、莫西沙星或環丙沙星、復方新諾明，至少12個月。根據指南建議和患者病情及經濟能力，我們采用以口服克拉霉素為基礎，聯合阿米卡星+頭孢西丁(亞胺培南)+莫西沙星的方案進行治療，期間不斷堅定患者信心，經過4個多月的治療，取得了一定的療效，患者相繼好轉出院，并囑感染較重的病例1和病例2患者出院后繼續堅持用藥至6個月。在后續的電話隨訪中，患者皆訴恢復良好。

回顧整個治療過程，我們認為，此次治療成功，除了對感染組織的外科清創及處理外，培養出致病菌并鑒定至亞種水平，根據鑒定結果正確選擇敏感的抗生素進行數月的治療功不可沒。為此，我們建議要提高對膿腫分枝桿菌疾病的認識，遇到此類病例，要將膿腫分歧桿菌鑒定到亞種水平，以取得理想的治療效果。