生物制劑在銀屑病特殊人群中的應用

陳 潔 包 軍

南京醫科大學鼓樓臨床醫學院，南京，210000

銀屑病是一種常見的慢性復發性炎癥性疾病，在世界范圍內有1.25億人患病，中國銀屑病患者約600萬以上[1]。治療銀屑病的傳統藥物有甲氨蝶呤、環孢素、阿維A等，這些藥物具有一定的療效，但由于其副作用使臨床應用在一定范圍內受到了限制。目前，我國國家藥品監督管理局(NMPA)已批準了以下兩類生物制劑用于治療銀屑病-TNF-α抑制劑：依那西普(etanercept，ETA)、英夫利昔單抗(infliximab，INFLI)、阿達木單抗(adalimumab，ADA)；白介素類抑制劑：烏司奴單抗(ustekinumab，USTK)、司庫奇尤單抗(secukinumab，SECU)、依奇珠單抗(ixekizumab，IXE)、古塞庫單抗(Guselkulmab，GUSK)。相比傳統藥物，這些生物制劑具有更好的安全性和療效[2]。本文主要討論目前已被我國批準使用的生物制劑在孕婦、哺乳期婦女、兒童、慢性感染患者、惡性腫瘤患者及疫苗接種患者等銀屑病特殊人群中的應用。

1 妊娠期

妊娠期體內的免疫調節改變傾向于減輕銀屑病，但在某些情況下，病情可能會惡化，需要全身治療。理論上，使用ETA、IXE、GUSK、USTK后要求避孕的時間分別為3周、10周、12周、15周；使用ADA及SECU 治療后均需避孕20周；INFLI的半衰期較長，應避孕24周后再考慮懷孕。如果沒有其他治療選擇，可以考慮在妊娠期的前三個月使用TNF-α抑制劑。ETA胎盤轉運少于ADA或INFLI，因此更推薦在妊娠期使用[3]。

1.1 TNF-α抑制劑 在妊娠期間，單克隆抗體通過胎盤主動轉運至胎兒，且速率不斷增加，在妊娠晚期趨于高峰。因此，母親接受過生物制劑治療后，有可能通過胎盤轉移至嬰兒，出生后的數月內出現免疫抑制[4]。因此，建議在妊娠第20周停止使用INFLI和ADA；如果在此之后繼續治療，則嬰兒應在分娩后的前6個月內不接受減毒活疫苗的接種。ETA的胎盤轉移少于INFLI和ADA，因此可以延長給藥時間至妊娠第30～32周[3]。

1.2 白介素類抑制劑 關于妊娠期使用USTK的研究數據較少：Gisbert等[5]一項在獼猴的妊娠和哺乳期間的研究表明，USTK對于胎兒和新生兒在死亡率、生長性和形態發育以及免疫系統發展方面都是安全的。Wieringa等[6]的報道顯示，接受至少一劑USTK治療的65名孕婦自發性流產或先天性畸形的發生率沒有增加。與USTK類似，SECU主要在孕晚期通過胎盤轉移。Warren等[7]的研究中，共納入292例妊娠期銀屑病患者，均使用至少一劑SECU，其自發性流產或先天性畸形的發生率同樣沒有增加。IXE的相關研究數據很少。禮來安全系統中關于IXE臨床試驗的妊娠相關數據，與美國流行病學和PSOLAR(psoriasis longitudinal assessment and registries，銀屑病縱向評估和登記)登記數據中報告的結果一致[8]，但由于安全性數據有限，目前無法對此得出明確的結論[9]。法國皮膚病學會銀屑病研究小組建議育齡婦女在GUSK治療期間和停止治療后至少避孕12周[10]。

2 哺乳期

研究數據表明，哺乳期使用TNF-α抑制劑對于母乳喂養的新生兒風險很??；USTK、SECU、IXE及GUSK暫不推薦在哺乳期使用。

2.1 TNF-α抑制劑 母乳中INFLI和ETA的濃度很低，幾乎檢測不到。ADA在母乳中濃度僅為母親血液濃度的1/100[3]，在哺乳期使用較為安全[11]。由于嬰兒通過胃酸消化母乳可使蛋白質降解，因此，哺乳期可考慮使用TNF-α抑制劑[12]。

2.2 白介素類抑制劑 USTK在母乳中的水平非常低，甚至檢測不出，嬰兒的吸收有限，理論上是哺乳期治療銀屑病的安全選擇。Mugheddu等[13]報道了一例哺乳期使用USTK治療的病例，嬰兒沒有任何并發癥，并且生長曲線正常。SECU是一種大蛋白分子，因此嬰兒不太可能通過母乳吸收。但因為相關數據甚少，目前不建議在哺乳期使用SECU進行治療[3]。GUSK是單克隆免疫球蛋白抗體，由于免疫球蛋白會從母乳中排出，尚不能排除GUSK治療患者母乳喂養孩子的風險，因此建議哺乳期避免使用GUSK[10]。

3 兒童

TNF-α抑制劑的數據表明，這類藥物在治療兒童銀屑病方面安全有效。USTK在國外已獲批治療6歲以上兒童中重度斑塊型銀屑病，IXE在美國獲批用于6歲以上兒童中重度銀屑病的治療，SECU在歐洲可用于6歲以上兒童，GUSK暫未獲批相關適應癥。

3.1 TNF-α抑制劑 ETA分別被美國食品和藥物管理局(food and drug administration，FDA)和歐洲藥品管理局(european medicines agency，EMA)批準用于治療4歲及6歲以上兒童中重度斑塊型銀屑病。在一項包括182例4～17歲的銀屑病患者、長達264周的研究中，患兒對ETA普遍耐受良好[14]。ADA已被中國NMPA批準用于治療4歲以上兒童重度斑塊型銀屑病。INFLI未被批準用于治療兒童銀屑病。

3.2 白介素類抑制劑 USTK已被FDA、歐盟委員會(European Commission，EC)批準用于6歲以上兒童及青少年中重度斑塊型銀屑病，但國內NMPA尚未批準相關適應癥。IXE已獲FDA批準用于6歲以上兒童中重度銀屑病的治療。EC已批準SECU用于治療6歲以上兒童及青少年中重度斑塊型銀屑病。謝輝等人報道了6例8～17歲患兒使用SECU治療銀屑病的病例，均未出現不良反應[15]。GUSK尚未被批準用于兒童銀屑病的治療，針對兒童銀屑病的臨床試驗正在進行中[16]。

4 HIV感染

TNF水平升高與病毒的高水平復制和疾病發展程度相關，因此，與IL-12/23抑制劑相比，感染HIV的銀屑病患者應優先選擇TNF-α抑制劑[17]。如果沒有其他選擇，并且HIV病毒載量無法持續檢測時，優先考慮使用ETA進行治療(優先于ADA、USTK、INFLI)[12]。

4.1 TNF-α抑制劑 由于傳統上將HIV陽性患者排除在任何類型的臨床試驗之外，因此該人群中TNF-α抑制劑的管理知識主要基于病例報告和病例分析。接受治療ETA和INFLI治療的HIV陽性患者大多數較為成功，沒有改變CD4+T細胞計數和病毒載量，未出現其他機會性感染[9,17]。至今，已報道的7例ADA治療HIV陽性銀屑病患者，沒有出現并發癥[18]。

4.2 白介素類抑制劑 USTK已應用于抗逆轉錄病毒治療的HIV患者，與TNF-α抑制劑一樣，不僅顯示出良好的安全性，目前也取得了良好的療效[19]。Pangilinan等[20]報道了2例紅皮病型銀屑病的艾滋病毒患者分別使用IXE及SUCE治療，顯著清除皮損，并未發現復發或機會性感染。提示抗IL-17單克隆抗體可能是HIV感染的銀屑病患者有效和潛在的治療選擇。目前尚無在HIV相關銀屑病患者中使用IL-23抑制劑的公開數據，但是與TNF-α抑制劑相比，IL-23抑制劑發生機會性感染的風險更低[9]。

5 病毒性肝炎

各銀屑病指南均強烈建議在開始使用生物制劑前篩查乙型和丙型病毒性肝炎。對乙型肝炎患者，應評估HBsAg、HBc-Ab和HBs-Ab，如果HBsAg或HBcAb陽性，應繼續評估HBV-DNA；丙型肝炎患者應評估HCV和HCV-RNA[21]。

5.1 TNF-α抑制劑 TNF-α在清除肝炎病毒過程中起重要作用，因此，TNF-α抑制劑可能導致肝炎再活化或疾病惡化。

5.1.1 乙型肝炎 未感染乙肝或未對乙肝病毒形成免疫的患者可以使用TNF-α抑制劑進行治療。但在開始治療前，最好進行充分的疫苗接種(首次接種或在抗體滴度低的情況下加強接種)[21]。活動性乙型肝炎階段，不允許使用生物制劑進行銀屑病治療[21]。對HBsAg+/抗HBc+或HBsAg-/抗HBc+的患者應進行抗病毒治療，并且應持續至停止生物制劑治療后6個月[22]。乙肝病毒感染已治愈(HbsAg-，抗Hbc-，抗Hbs-)的患者可以接受生物治療，但必須在監測下進行，以防止隱匿攜帶者的病毒重新激活。

5.1.2 丙型肝炎 就丙型肝炎而言，TNF-α似乎也參與了HCV病毒的清除[3]。然而，許多臨床和實驗證據表明，TNF-α水平的升高并不總是有利于控制丙型肝炎。因此，一般認為在慢性丙型肝炎患者中使用TNF-α抑制劑是相對安全的。但是每3～6個月需監測肝功能和HCV-RNA病毒載量[21]。

5.2 白介素類抑制劑 關于IL-12/23抑制劑對乙型肝炎或丙型肝炎活化的作用，目前臨床資料極少。因為大多數有病毒性肝炎的銀屑病患者都被排除在IL-12/23抑制劑的臨床研究之外，所以目前只發表了非常有限的相關臨床和實驗數據，因而無法得出明確的結論。美國胃腸病協會(AGA)建議對用USTK治療的HBsAg+/抗HBc+或HBsAg-/抗HBc+患者進行抗病毒預防，并在停止免疫抑制治療后持續6個月[22]。有文獻報道，分別有5例HBV、3例HCV和1例HBV/HCV合并感染的銀屑病患者使用SECU治療，均未發現肝酶或病毒載量明顯升高[23]。Duncan等[24]報道了一例HBsAg+/抗HBc+的患者在使用GUSK后未發現肝酶或病毒載量明顯升高。

6 潛伏結核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)

對于LTBI患者，TNF-α抑制劑和USTK應在抗結核治療至少1個月后使用。目前數據顯示使用IL-17抑制劑較為安全，而IL-23抑制劑需要更多的臨床數據。

6.1 TNF-α抑制劑 接受TNF-α抑制劑的銀屑病患者，可能會重新激活潛伏的結核感染[25]。因此，需要在治療開始之前對所有患者進行LTBI篩查。如果尚不清楚結核病狀況，則必須強制使用9個月以上的異煙肼進行預防，并在預防治療至少1個月后開始進行生物制劑治療[3]。

6.2 白介素類抑制劑 USTK在Ⅲ期試驗開始之前確定了167例LTBI患者，其中僅1例未接受異煙肼預防的患者出現了LTBI激活。但有個別病例報道稱，即使在患者已接受異煙肼預防后，仍發生了LTBI激活[9]。IL-17抑制劑在結核感染的銀屑病治療中的安全性較好，且尚無潛伏結核感染再激活的病例報道[25]。目前尚無IL-23抑制劑的相關數據。

7 惡性腫瘤患者

已行根治術治療5年以上未復發或轉移的惡性腫瘤患者，可考慮使用生物制劑治療[26]。對于合并淋巴系統惡性腫瘤的患者，不建議使用生物制劑治療[27]。

7.1 TNF-α抑制劑 美國2000-2012年的醫療保險數據顯示，接受TNF-α抑制劑治療的惡性腫瘤患者復發風險無明顯升高。同時，一項隨訪6.8年的研究顯示，接受TNF-α抑制劑治療的惡性腫瘤患者復發風險較非生物治療者相仿[28]。

7.2 白介素類抑制劑 Gkalpakiotis等[29]報道了一例有惡性黑素瘤病史的老年男性，在手術切除后5年開始使用生物制劑治療，接受USTK治療7年腫瘤無復發。7例接受SECU治療、1例接受IXE治療、2例接受SECU及IXE治療的惡性腫瘤患者，在使用生物制劑治療12個月內未發現腫瘤復發或轉移[30]。

8 疫苗接種患者

在使用生物制劑期間可以注射滅活疫苗和基因重組疫苗，但注射前是否應停止生物制劑的使用尚無統一結論。對于TNF-α阻斷劑，建議注射疫苗前停止生物制劑1～2個半衰期，在注射疫苗后1～2周繼續治療。在使用IL-17抑制劑期間注射滅活疫苗或基因重組疫苗無需停藥[4]。接種活疫苗前建議停用生物制劑6～12個月，接種帶狀皰疹疫苗需在停用生物制劑12個月后[26]。建議在接種活疫苗4周后進行生物制劑治療[31]。

9 總結

生物制劑在特殊銀屑病患者群體，如孕婦、哺乳期婦女、兒童、慢性感染患者、惡性腫瘤患者及疫苗接種患者等通常被排除在臨床試驗之外，相關數據和臨床觀察病例有限，導致生物制劑在此類患者的應用仍存在局限和一定的難度。本文總結了近年來相關的指南建議及病例報告，歸納討論了目前在我國已投入臨床使用的銀屑病相關生物制劑在上述特殊群體中應用的臨床數據，對臨床有一定的指導意義。但目前仍缺乏白介素類抑制劑在上述特殊患者群體中應用的數據，因此需要更多相關臨床研究，幫助特殊銀屑病患者群體接受更個性化的治療方法。