1例食管癌伴癌痛患者合并軀體化的藥學監護

徐思露，李 婕，朱家麗，吳 楠，黃凌莉（.江蘇省腫瘤醫院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫科大學附屬腫瘤醫院藥學部，江蘇 南京 0009；江蘇省腫瘤醫院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫科大學附屬腫瘤醫院鎮痛科，江蘇 南京 0009）

癌痛是腫瘤患者最常見的癥狀之一，在不同類型腫瘤中，30% ～ 50%患者經歷過中至重度癌痛，75% ～90%晚期腫瘤患者的癌痛影響日常生活[1-3]。世界衛生組織（world health organization，WHO）的三階梯止痛治療可有效控制癌痛[4]，但實際約50%的患者仍未達到滿意的癌痛控制目標[5]，癌痛治療需要多方面、多學科的共同努力。本文通過報道1例食管癌放化療后伴癌痛合并軀體化患者的臨床治療過程，旨為臨床藥師參與腫瘤患者的鎮痛治療過程并實施藥學監護提供參考。

1 病例概況

患者，男性，52歲，身高173 cm，體重62 kg，體表面積1.77 m2，KPS 80分。患者2018年8月因無誘因出現進食梗阻感行胸部CT提示食管中下段管壁增厚伴狹窄，考慮食管癌可能，縱膈內淋巴結轉移。2018年10月10日行胃鏡示：距門齒30 ～ 42 cm見不規則新生物，病理提示：（食管距門齒20 cm和31 cm處）鱗狀細胞癌（中分化）。2018年11月1日開始于外院行雷替曲塞（4 mg，q 21 d，ivgtt，d1）聯合伊立替康（200 mg，q 21 d，ivgtt，d1）化療3周期，后口服阿帕替尼（500 mg，qd）聯合替吉奧（60 mg，bid，d1 – d14）治療。2018年12月17日開始行食管中下段放療，2019年3月5日行多西他賽（60 mg，qd，ivgtt，d1，d8）聯合順鉑（30 mg，qd，ivgtt，d1 – d4）化療2周期。近半年患者反復出現前胸部及頸部疼痛伴頸部進食梗阻感，目前口服鹽酸羥考酮緩釋片（160 mg，q 12 h）聯合芬太尼透皮貼劑（2.5 mg，q 72 h）止痛，疼痛緩解不明顯，NRS 7分，飲水、進食可加劇疼痛感，爆發痛每日4 ～ 5次。既往高血壓病史8年余，平素規律口服硝苯地平緩釋片（20 mg，qd），血壓控制可。本次因“食管鱗癌伴頸部及前胸部疼痛半年”于2019年5月7日收治入院。

入院查體：T 36.3 ℃，P 72次·min-1，R 16次·min-1，BP 117/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清，言語流利，對答切題。淺表淋巴結未捫及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。HR 72次·min-1，律齊，無雜音。腹平軟，無壓痛。雙下肢無浮腫。輔助檢查：血常規、血生化未見明顯異常。頸胸腹部增強CT：食管胸中下段管壁腫脹，縱膈及雙側氣管食管溝小淋巴結。入院診斷：食管鱗狀細胞癌伴縱膈淋巴結轉移綜合治療后、癌痛綜合征、高血壓2級（中危）。

2 主要治療經過

患者入院后予鹽酸羥考酮緩釋片（160 mg，q 12 h）聯合鹽酸嗎啡注射液靜脈自控鎮痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）進行阿片類藥物劑量滴定，5月8日根據嗎啡PCIA 24 h用量進行換算，患者過去24 h使用嗎啡注射液320 mg，轉換為鹽酸羥考酮緩釋片用量為480 mg·24 h-1[6]，鑒于患者未出現針尖樣瞳孔、呼吸抑制、嗜睡等阿片類藥物過量癥狀，結合患者病情，醫師將鹽酸羥考酮緩釋片加量至360 mg，q 12 h，患者訴胸部疼痛較前緩解，NRS 4分，但每日仍有4 ～ 5次爆發痛，以進食及進食后頸部疼痛為主。5月15日患者行胃鏡檢查示：食管距門齒約30 cm處見黏膜片狀糜爛壞死，前壁見新鮮血痂，管腔輕度狹窄，鏡身通過困難。結合患者入院CT及胃鏡結果，考慮患者前胸部疼痛與食管中下段管壁腫脹合并出血有關，頸部疼痛原因尚不明確。5月20日行胃管置入術，指導患者經鼻飼管注入水及食物。由于鹽酸羥考酮緩釋片不能碾碎經鼻飼管注入，且需避免液體、藥物服用時刺激食管中段損害部位，臨床藥師建議更換鎮痛藥物。根據鹽酸羥考酮緩釋片與芬太尼透皮貼劑換算比例[6]，鹽酸羥考酮緩釋片（360 mg，q 12 h）與芬太尼透皮貼劑100.8 mg，q 72 h等效，藥師考慮患者在使用鹽酸羥考酮緩釋片治療后出現嚴重便秘的不良反應及阿片類藥物之間的不完全交叉耐藥性，建議轉換阿片類藥物時減量25%應用，同時可聯合枸櫞酸芬太尼注射液PCIA予以處理爆發痛并劑量滴定，醫師采納建議，予患者芬太尼透皮貼劑75.6 mg，q 72 h聯合芬太尼PCIA止痛。

患者應用芬太尼透皮貼劑后多次出現劑量末期疼痛，應用第3天頻繁出現爆發痛，且多次加量后（最大劑量100.8 mg，q 72 h）疼痛仍不能緩解，藥師建議縮短其給藥間隔為48 h以緩解患者的劑量末期疼痛，醫師采納建議。鎮痛方案調整后患者疼痛較前好轉，未出現劑量末期疼痛，前胸部疼痛較入院前明顯減輕，NRS 3分，但進食及進食后頸部疼痛仍未緩解。因患者失眠嚴重、思想悲觀、易激惹，藥師考慮患者可能存在心理障礙，遂對患者進行廣泛性焦慮障礙量表（generalized anxiety disorder 7-item scale，GAD-7）及抑郁癥篩查量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9）測評，GAD-7與PHQ-9評分分別為2分和3分，提示沒有焦慮癥及抑郁癥。但經過臨床藥師與醫師充分探討，考慮患者目前病灶范圍不足以導致其頸部疼痛癥狀，且患者情緒障礙明顯，遂請心理精神科會診，診斷為“焦慮抑郁狀態伴軀體化癥狀”。遂予患者氟哌噻噸美利曲辛片（1片，bid）聯合小劑量奧氮平片（2.5 mg，qn）治療，后患者訴睡眠明顯改善，精神狀態較前明顯好轉，頸部疼痛較前緩解，出院時NRS 1分，未再出現爆發痛。

3 臨床藥學監護

3.1 阿片類藥物轉換

根據WHO癌痛一般指導原則[7]，由于使用方便、便于調整劑量，癌痛治療應首選口服給藥。但對于不能口服、依從性差、消化道不良反應嚴重、肝腎功能不全等患者，可考慮換用芬太尼透皮貼劑進行止痛治療[8]。阿片類藥物之間的劑量轉換，應根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[6]推薦的轉換比例，結合患者具體情況進行個體化給藥。NCCN指南指出如果進行阿片類藥物轉換時患者阿片耐受且疼痛得到有效控制，由于阿片類藥物之間的不完全性交叉耐藥，建議將劑量降低25% ～50%；如果轉換前疼痛控制欠佳，則可以從等效鎮痛劑量的100%或125%開始治療[6]。轉換過程要對患者進行密切監測并且在轉換開始的24 h進行劑量滴定，及時處理不良反應并謹防鎮痛不足情況發生。

3.2 劑量末期疼痛的處理

劑量末期疼痛為規律使用鎮痛藥物時，在使用下一劑鎮痛藥物之前，過早出現的疼痛。文獻[9]報道48.3%的癌痛患者體驗過劑量末期疼痛，其中36.8%的患者有過提前使用下一劑鎮痛藥物的經歷。NCCN成人癌痛指南[6]提示，對于劑量末期疼痛，可通過增加阿片類藥物劑量或縮短給藥頻率得到緩解，芬太尼透皮貼劑給藥間隔通常為72 h，但存在劑量末期疼痛的患者，可能需要每48 h給藥一次。若患者在應用芬太尼透皮貼劑72 h后NRS評分大于3分，或者突發性疼痛大于3次·d-1，應優先考慮增加劑量，如不能解決再考慮縮短給藥間隔。骨架擴散型芬太尼透皮貼劑粘附性非常好，多數患者均在72 h后換貼，僅有少部分患者需在48 h后換貼，但不建議換貼時間少于48 h。

3.3 藥學服務

患者入院后藥師協助醫師對其進行癌痛評估，詳細詢問病史及既往用藥史，評價其初始癌痛治療方案。癌痛評估是合理且有效進行鎮痛治療的前提，評估過程應準確全面，并遵循“常規、量化、全面、動態”原則[10]。該患者2018年11月開始出現頸部及前胸部間歇性疼痛，進食時明顯加重，入院時NRS 7分，爆發痛4 ～ 5次·d-1，應用鹽酸羥考酮緩釋片聯合芬太尼透皮貼劑止痛，兩者均為強阿片類緩釋制劑，聯用缺乏循證醫學證據，也增加了不良反應發生風險。臨床藥師評估該患者初始癌痛治療方案不規范并反饋至臨床，醫師采納建議，停用芬太尼透皮貼劑，輔以嗎啡PCIA進行劑量滴定并處理爆發痛。

患者住院期間藥師實施了全程化藥學服務，包括用藥教育、用藥咨詢、藥品不良反應監測等。該患者鎮痛治療過程中發生了嚴重便秘，約3 ～ 4 d排便1次，為中度便秘。藥師對患者進行了阿片類藥品不良反應宣教，囑家屬通過胃管給予患者果汁和粗纖維食物汁，并建議醫師加用比沙可啶片及乳果糖口服液通便治療，應用緩瀉劑后患者便秘癥狀緩解。同時，藥師就鎮痛治療對患者進行用藥教育，包括口服緩釋制劑的服用注意事項，芬太尼透皮貼劑的使用方法等。在癌痛治療中臨床藥師同時關注心理因素對患者產生的影響，部分癌痛患者因睡眠不足、焦慮抑郁狀態而加劇疼痛[11-12]，及時開展心理輔助治療至關重要。雖然本例患者GAD-7及PHQ-9評分結果趨于正常，但不能排除患者存在心理障礙繼而引起疼痛感覺的加劇，軀體化臨床表現多樣，必要時需請心理精神專科進行會診，并給予藥物治療[13-14]。

4 討論

藥物治療是癌癥治療至關重要的一部分，在疼痛治療團隊中，臨床藥師發揮了重要的作用，臨床藥師可應用相關藥學專業知識協助醫師合理選擇鎮痛藥物，結合患者具體情況及藥物特性給出個體化治療建議。癌痛治療中也應關注患者心理因素對疼痛的影響，其中軀體化常伴有焦慮或抑郁狀態，但多不典型，并且患者一般不主動訴說其情緒體驗，因此臨床需特別警惕軀體化所造成的疼痛。本案例中，藥師積極參與患者的鎮痛治療，協助醫師進行阿片類藥物轉換、劑量末期疼痛處理并及時發現患者的軀體化癥狀，啟動心理輔助治療，使患者疼痛得到有效控制，改善了患者的生活質量。