先天性色素痣的診療進展

陳見友 張高磊 劉曉雁

首都兒科研究所附屬兒童醫院皮膚科，北京，100020

先天性色素痣(congenital melanocytic nevi, CMN)又稱為先天性黑素細胞痣，在出生時或出生后數周內出現的色素痣，并具有獨特的組織病理學特征[1，2]。據估計，大約1%的新生兒患有CMN[3]，大多數都屬于小型 (小于1.5 cm) 或中型 (1.5～19.9 cm)CMN, 痣的大小是根據預計到成人時所能達到的尺寸即預估成人尺寸(projected adult size，PAS)來計算的(小痣<1.5 cm, 中等痣 1.5～20 cm ，大痣>20 cm，巨痣>40 cm)。 其中，大/巨痣比較罕見，估計發病率為每2萬至50萬新生兒中有1例[1]。 中小痣相對比較常見，新生兒中大概占2%～3%[4]。與一般人群相比，1型神經纖維瘤病患者巨/大CMN的發生率較高[5，6],CMN的家族史也可能增加發病的可能性[7]。 一項對276例CMN患兒的研究表明，43%的CMN患兒有CMN陽性家族史，而多發性CMN患兒有CMN陽性家族史的可能性顯著增高[7]。本文將從先天性色素痣的臨床、并發癥、病理、基因、治療等方面進行綜述。

1 先天性色素痣的臨床表現

CMN是胎兒時期神經嵴源性黑素細胞的良性增生而形成的。典型的CMN呈黑色、圓形至卵圓形、光滑、規則、邊界清晰。少數情況下，在滿月至2歲期間，可以出現與CMN的臨床和組織病理學特征無明顯區別的黑素細胞痣，稱為遲發性CMN[8]。隨著患者在整個童年時期的成長，CMN的大小跟身體成比例地增長，通常在成年期達到最大尺寸。CMN也可以表現為隆起、多毛、疣狀, 腦回狀, 乳頭狀、乳頭狀斑塊,顏色的改變包括更加斑駁的或斑點的色素沉著, 均勻或非均勻的變黑或者顏色變淺[9，10]。其他變化包括散在的真皮結節狀增生，稱為增生性結節，這是繼發性黑素細胞腫瘤，一般發生于較大的CMN，其臨床和組織病理學特征與黑素瘤有部分重疊。有報道稱，CMN通過暈環現象而部分或全部退化，即CMN周圍的暈環狀脫色預示著CMN隨后會發生退化[11]。 光暈與CMN變淺或消退前的濕疹樣皮炎有關，這種現象被稱為Meyerson現象[22]。而頭皮和肢體CMN患者中有色素變淺或消退而沒有發生暈環現象的病例報道[12]。

直徑大小一直被用于CMN的分類和惡性風險的分層。直徑越大越容易出現皮膚癥狀，比如干燥、瘙癢、出汗減少等。同時，痣越大也越容易出現皮膚外癥狀，比如神經皮膚黑變病(Neurocutaneous Melanosis,NCM)。2013年, Krengel等提出了一個新的分類方案，是對原來的單純以最大直徑為分類依據方案的改進，CMN大小類別包括: 小痣 (<1.5 cm); 中痣(M1: 1.5～10 cm, M2:>10～20 cm); 大痣(L1:>20～30 cm, L2:>30～40 cm)和巨痣 (G1:>40～60 cm, G2:>60 cm)。同時還包括以下內容：生后一年內衛星痣的數量、解剖部位、顏色不均勻性、表面粗糙度、伴有多毛和皮下結節[9]。

根據解剖部位不同，將巨/大型CMN分為以下6種，又稱為6B模式: ①背部受累(不包括臀部和肩膀); ②泳褲區 (生殖器區域和臀部)； ③bolero區(上背部和頸部)；④胸腹部 (軀干前部)；⑤四肢部位；⑥體部(包括bolero區和泳褲區)[10]。這些不同模式的潛在機制目前尚不清楚，可能是胚胎時期黑素細胞發育過程中不同的突變時間和不同的遷移模式造成的[11]。

2021年，劉芳等根據兒童體表面積特點，重新定義了CMN的分類標準，先天性小痣：小于患者1個拇指指甲；M1型中型痣：介于1個拇指指甲與0.5%體表(半手掌)間，M2型中型痣：介于半手掌至1手掌間；先天性巨痣：大于患者1手掌[13]。這種分類方法更加簡易，便于臨床使用。

不同部位的CMN皮膚鏡下表現出不同的特征。在一項330例CMN的皮膚鏡模式的研究中, 軀干部位的CMN最常見的是球狀色素沉積模式，包括暈樣或靶樣球、斑點以及點球狀模式。四肢部位的CMN通常表現為網狀模式，伴有不典型網狀結構，以及帶有小球的靶型網狀結構，而頭頸部CMN 主要表現為均質模式。掌跖部位 CMN 通常最常表現為平行溝模式 ,其次是網格狀模式，最后是纖維型和混合型模式[7]。

當CMN出現皮膚以外的癥狀和體征時，稱為CMN綜合征，最常累及的皮膚外的部位是中樞神經系統[12]。大/巨型CMN的患者出現CMN綜合征的風險較高，其嚴重程度從良性到進行性快速致命性不等[14，15]。 CMN 綜合征還可以累及內分泌系統，出現相應的異常表現，例如：身體質量指數(Body Mass Index,BMI)明顯增加和痣所在部位脂肪肌肉的減少。其他內分泌異常包括乳房過早發育(3%)、睪丸持續不降(6%)、胰島素不敏感和口服葡萄糖耐量試驗異常[16]。有癥狀或高危患者建議進行腦脊髓增強MRI檢查，該檢查應在出生后的4～6個月內進行。神經系統并發癥的危險因素包括:出生時有20個以上伴隨痣的患者(風險增加5倍)、多發的中型CMN患者以及巨大型CMN患者(>40～60 cm)。與CMN的PAS尺寸和部位相比，MRI異常是不良臨床結果(包括癲癇發作、發育問題、原發性中樞神經系統黑色素瘤等)的最佳預測因子[17]。

2 先天性色素痣的并發癥

CMN的主要并發癥是神經皮膚黑變病和惡性黑素瘤，尤其多見于大/巨型CMN。 目前的指南建議，對于有較大CMN或者多發衛星痣的患者，早期MRI檢查能夠很好的預測未來神經發育是否異常，并能更好地指導正確的治療[17，18]。“衛星痣”這個詞目前已經很少有人用了，因為當多發的CMN和黑素細胞中樞神經系統病變同時存在時，基因檢測顯示為相同的合子后體細胞突變，主要是NRAS(Q61R)[19]。目前用“伴隨痣”來代替“衛星痣”。

2.1 神經皮膚黑素細胞增多癥 神經皮膚黑素細胞增多癥(NCM), 又稱為神經皮膚黑變病。 CMN患者的腦膜中有黑素細胞聚集。雖然本病開始時可能無癥狀，但經過11年的隨訪發現72%的病例都出現了癥狀[17]。癥狀多數在3歲之前出現，而另一些報道三十幾歲時才出現癥狀[20]。癥狀多由顱內壓增高引起，癲癇是最常見的癥狀，其他癥狀包括頭痛、精神癥狀、嗜睡或構音障礙等。脊髓受累時可導致脊髓病、神經根病或大小便失禁?；壮氐暮谒丶毎奂蓪е陆煌ㄐ阅X積水，如果不積極治療，可危及生命[21]。

NCM多見于男性、大型、多發性和多發伴隨痣的CMN患者[20，22]。一項關于NCM和CMN的前瞻性研究中, Waelchli等發現，三級轉診中心17%的CMN兒科患者(271例中的46例)中樞神經系統核磁共振檢查發現異常。但是，該項研究中，大于20 cm的CMN患者超過60%，大于40 cm的CMN患者超過40%，因此存在選擇偏倚[17]。

另一項隊列研究主要納入中小型CMN，一共276例患者。研究發現只有8%的患者存在神經或發育異常，沒有黑色素瘤或死亡的報告[7]。Waelchli等[17]建議對任何有多個CMN的患者，無論CMN的尺寸大小，都要進行中樞神經系統MRI成像。而另一些人對MRI篩查的實用性持反對態度，因為有一些CMN患者在影像學檢查正常的情況下可能表現出神經系統異常的癥狀，同樣，一部分MRI異?；颊呖赡芡耆珶o癥狀[23]。如果要進行影像學檢查，建議在生后6個月前進行，這個年齡階段一般不需要全身麻醉，因為有證據表明，3歲以下的兒童接受全身麻醉可能會發生認知改變和神經毒性[24]。 在6個月以前進行MRI篩查，一方面可以消除麻醉相關風險，另一方面，這個年齡階段中樞神經系統髓鞘還未形成，一旦形成，將會在影像上混淆黑素細胞[17]。

2.2 黑素瘤 CMN與黑素瘤之間的關系，主要取決于痣的大小。Vourc’h-Jourdain證實，大型CMN轉化為惡性黑素瘤的風險為2%，而巨大型CMN可高達12%[1]。中小型CMN的黑素瘤惡變率比較低[22，25]。 雖然青春期前兒童中出現致命性黑素瘤的風險非常低，但是也有報道[26]。大型CMN和伴有多發性伴隨痣的患者有10%～15%的終生風險發展為黑素瘤[27]。Krengel等在對6571例CMN患者的系統回顧中證實黑素瘤的發生率為0.7%。在本研究中，黑素瘤患者的中位年齡為7歲，平均年齡為15.5歲, 表明惡性黑素瘤主要出現在兒童和青少年早期[25]。

除了伴隨痣的存在以及尺寸大小，Kinsler等[36]證明神經系統MRI篩檢的異常也與黑素瘤風險增加相關。對于出現神經癥狀的CMN患者，中樞神經系統增強MRI對評估中樞神經系統黑素瘤至關重要[27]。

密切監測CMN患者對于早期識別黑素瘤至關重要。CMN內出現增生性結節時容易引起對黑素瘤的關注。組織學上，增生性結節有較低的核分裂率和不同的組織學類型。分子研究表明，增生性結節主要表現為全染色體拷貝數的畸變，而黑素瘤則拷貝數畸變顯著升高[28]。盡管如此，二者在臨床上準確鑒別還是相當有挑戰性的，CMN如果出現破潰或者新的潰瘍性結節需要及時到醫院找皮膚科醫生就診和評估。

大型CMN來源的黑素瘤起源于真皮或皮下深層，表現為結節或腫塊，但中小型CMN的黑素瘤通常發生在真皮-表皮交界處，表現為痣顏色和形狀的改變，可在皮膚鏡下檢測到[4，27]。

三分之一的CMN相關黑素瘤病例被證明存在于CMN以外的部位， 包括痣以外的皮膚或者皮膚以外的其他器官[25]。Krengel等在1539例巨大CMNs患者中發現了49例黑素瘤; 其中，10%發生在CMN及其伴隨痣之外的皮膚部位，8%發生在皮膚之外部位, 14%為原發不明的轉移性黑素瘤[3]。

3 先天性色素痣的病理學

CMN組織病理學上主要分為交界痣、復合痣和皮內痣。痣的組織病理學特點主要取決于痣的大小，而痣的大小與其累及深度有明顯的相關性[29]。Mark等人提出了CMN的典型病理特點[30]：①痣細胞向真皮深層網狀延伸，有時向皮下脂肪淺層延伸；②痣細胞可以侵入附屬器，血管和神經結構；③痣細胞累及網狀真皮，并在真皮膠原束之間排列成行、索條狀和片狀。顯微鏡下, CMN 通常表現為對稱的V型或碟形。 交界痣邊界比較清晰 (痣的兩端都有一個黑素細胞巢)，黑素細胞巢均勻分布于表皮突的兩側和基部，大小和形狀相對均勻，以單一黑素細胞為主。復合痣累及交界部位和真皮，而且黑素細胞傾向于呈巢分布。真皮淺層部位的黑素細胞比較大，分布比較均勻，伴有少量胞漿，黑素細胞從表面到深部逐漸成熟，隨著真皮深度的增加，痣細胞巢和痣細胞的尺寸逐漸減小。同時，隨著深度的增加，痣細胞在膠原間的分布越來越稀疏，在CMN中偶見有絲分裂象，通常見于痣的淺表部分[31]。隨著尺寸的增大，痣細胞更傾向于累及皮膚的深部，附屬器和神經血管受累[29]。在大的CMN中，痣細胞彌漫性增生遍布網狀真皮，向皮下擴散。痣細胞常沿皮下脂肪纖維隔延伸，有時可浸潤脂肪小葉。痣細胞也可以累及毛囊上皮、皮脂腺、汗腺管、血管壁和立毛肌[29,30,32]。大的CMN具有向梭形細胞或神經分化的特征，其痣細胞具有類似神經纖維瘤的病理特點[33]。

4 先天性色素痣的基因學

CMN是偶然的合子后體細胞突變的結果，可能是由于絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路(MAPK)蛋白的突變，特別是NRAS基因和 BRAF基因。該通路在基因表達、細胞生長和存活中起著至關重要的作用。這一途徑的異常導致黑素細胞的異常增殖。與大中型CMN相比，小型CMN更容易發生BRAF(V600E)突變，而大/巨型CMN更容易發生NRAS(Q61R)突變[19,34,35]。Kinsler等[36]研究了156例CMN的基因型-表型之間的關聯，其中，NRAS突變率為68%，但是，在尺寸大于60 cm的CMN中突變率高達91%。另外，7%的CMN中檢測到BRAF突變。BRAF突變往往與多發結節相關，其特征是數個質地較硬、形狀大小均勻的真皮或皮下結節，密集分散在CMN內。NRAS和BRAF突變在隊列中是相互排斥的(分別占CMN 總數的68 和7%)。其余25%的病例，既沒有NRAS突變，也沒有BRAF突變，稱為雙野生型。雙野生型患者出現典型CMN綜合征的可能性較小，但是，神經皮膚黑變病和黑素瘤的發病率與基因型無明顯關聯性[36]。

為了更好地描述較大CMN的遺傳多樣性，Martins等將21個大型CMN分為經典型和斑痣型CMN兩組, 后者表現為大的咖啡牛奶斑，表面被覆毛發。作者對每個痣及伴隨痣的不同部位進行活檢，并通過多基因組合(multigene panel)和全轉錄組測序的方法來計算等位基因突變頻率[37]。 在經典型大CMN中，58%(7/12)含有較高等位基因突變頻率(20%～57%)的NRAS突變，提示NRAS是CMN發展背后的驅動性突變[37,38]。在5例NRAS野生型患者中，42%的患者表現出新的融合基因(ZEB2-ALK和SOX5-RAF1)，這些融合基因在CMN和伴隨痣的不同部位之間分布是一致的[37]。

與經典CMN相似，56%的斑痣型CMN也包含NRAS突變，但是，由于等位基因突變率低于5%，因此，NRAS不是始動性突變。4例帶有野生型NRAS的斑痣型CMN伴有其他突變，包括BRAF、KRAS、GNAQ、MET和PIK3CA突變[37]。這些發現說明了經典型和斑痣型CMN的基因多樣性，需要更多的研究來更好地描述其他可能導致CMN發展的基因突變和基因融合。

5 先天性色素痣的治療

小/中型CMN不會導致黑素瘤風險的顯著增加，所以，沒有其他手術指征時，首選的治療方法是觀察。大/巨型CMN常用激光或手術治療，包括手術切除、刮除、消融、磨皮等，這些治療的有效性和安全性有限[39]。

為了美觀及心理需要，對于大痣/巨痣可以采用皮膚軟組織擴張術來修復手術手術缺損皮膚[40]。但是，手術治療并不能降低終生的黑素瘤風險，因為，三分之一的CMN相關黑素瘤是在CMN之外發展形成的，所以，臨床處理方法已轉向保守觀察和密切監測黑素瘤的發生[25]。切除CMN不但不能防止黑素瘤的發生，而且術后該區域的瘢痕會影響黑素瘤的臨床監測，使黑素瘤的臨床和組織病理學診斷更加復雜化[41,42]。CMN的另一個嚴重并發癥是NCM，同樣，CMN采取手術或激光等治療，也不能阻止此并發癥的產生[21]。

最近，針對MAP/ERK激酶(MEK)通路的靶向藥物治療正在進行中。 Mir等發表了一篇關于一例患有巨大CMN和AKAP9-BRAF基因融合的7歲女孩使用MEK抑制劑曲美替尼治療的報道，患者CMN的厚度減少，同時相關的瘙癢和疼痛癥狀也得到明顯緩解[43]。 其他細胞系實驗表明，braf抑制劑維莫非尼在誘導分離的巨大CMN細胞凋亡方面具有潛在的作用，且呈劑量依賴性[44]。

6 小結

CMN患者在監測兩種主要相關并發癥(神經系統受累和黑素瘤)方面存在極大的管理挑戰。需要多學科護理團隊參與密切監測和管理，以早期識別和預防并發癥。隨著人們對CMN發生發展的更深入的研究，靶向藥物治療很可能成為CMN及相關并發癥治療的更理想的選擇。