卵巢畸胎瘤相關性抗NMDAR腦炎1例報告并文獻復習

張海濱，宋文珺 (.蘭州大學第二醫院婦科，甘肅 蘭州 730030；.蘭州大學第二醫院神經內科，甘肅 蘭州 730030)

抗N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是近幾年來新發現的一種與NMDA受體相關的自身免疫性腦炎，而卵巢畸胎瘤是目前唯一被廣泛認可的，與抗NMDAR腦炎密切相關的腫瘤[1]，該病臨床癥狀復雜，多樣，有時可危及生命，故早期識別，早期治療尤為重要，如及時發現腫瘤并切除，一般預后良好[2]。有研究表明，由于卵巢畸胎瘤中常常含有神經組織，神經組織刺激機體產生NMDA受體抗體，后者可能與大腦神經元的NMDA受體結合，從而可能誘發自身免疫性腦炎[3]。近幾年來，雖然抗NMDAR腦炎的臨床病例報告逐年增多[4]，但其仍缺乏相應的流行病學數據，故將我院2021年5月收治的1例卵巢畸胎瘤相關性抗NMDAR腦炎結合文獻復習報告如下。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。

1 病歷摘要

患者，女性，15歲，因“間斷性心煩1年，再發1周行為障礙異常”收住入院。患者父親代述于入院前1年家人發現患者無明顯誘因不想出門及與人交往，但能獨自起床、睡覺等，夜間睡眠差，白天睡眠較多，常常睡眠倒置，就診于當地醫院，診斷：抑郁癥，給予抗抑郁、心理等治療，但患者未堅持服用藥物，自訴癥狀逐漸好轉，期間能夠間斷性上學；于1周前患者告知家人眼睛疼痛不適，單側臉部發麻，就診于當地醫院，行頭顱MRI檢查，未見明顯異常。2 d前患者出現無法認識字母，并讓他人代寫告知其父母，隨后患者出現心急，話語不清，語無論次，發出奇怪的聲音，睡眠差，幾乎整夜不眠，夜間大喊大叫，打自己父母，大約持續約半小時不等，家人帶其就診于我院心理衛生科門診，給予富馬酸喹硫平，服藥后出現全身乏力，無精神，心理衛生科以“心境障礙”收住。入院后查體：患者意識尚可，交流溝通欠佳，體溫波動在37.3℃～37.3℃，嗜睡，反應遲鈍，問答不切題，情感淡漠，間斷性發脾氣，意志行為活動減退，定向力不完整，自知力受損，無法配合詳細精神檢查。查腦脊液常規：白細胞數22.00×106/L，總有核細胞數目22.00×106/L，單核細胞數目4.00×106/L，單核細胞百分比19%，多個核細胞數目18.00×106/L，腦脊液生化：腦脊液蛋白0.07 g/L，自身免疫性腦炎：抗谷氨酸抗體(血清NMDA型)抗體IgG：++1∶32，抗谷氨酸抗體(腦脊液型NMDA型)抗體Ig G:++1∶10，診斷為：自身免疫性腦炎，后轉入神經內科ICU治療，行盆腔CT示：盆腔可見大小約84 mm×117mm混雜密度影，周圍可見條狀鈣化影，于周圍腸管分界不清，考慮生殖源性腫瘤，腫瘤標記物示：AFP 168.00 ng/ml，CA125 176.00 U/ml，HE-4 79.1 pmol/L。給予靜丙輸注，同時給予甲潑尼龍免疫抑制治療。患者盆腔CT提示卵巢畸胎瘤，考慮卵巢畸胎瘤相關性抗NMDAR腦炎，經多學科討論后行全身麻醉下剖腹探查術，見右側卵巢增大約8 cm×10 cm大小，表面可見一自發性破口，探查盆腔未見其他異常，術中考慮卵巢非成熟性畸胎瘤，向家屬交待病情后行右側卵巢切除術，術后我院病理回報：未成熟性畸胎瘤，1級(原始神經管成分1-3個低倍鏡視野/切片)，術后診斷：卵巢未成熟畸胎瘤ⅠC期，卵巢畸胎瘤相關性抗NMDAR腦炎。術后第5天再次復查腦脊液NMDA抗體滴度，較前比較有所下降(1∶10將至1∶3.2)，血清NMDA抗體滴度同前(1∶32)。術后給予BEP化療，方案為：順鉑+依托泊苷+博萊霉素，現術后隨訪2個月，無復發。恢復良好。

2 討論

抗NMDAR腦炎于2005年由Vitaliani et al首次報道[5]，后有Dalmau et al命名并提出其發病可能與自身抗體有關[2]。盡管有研究表明，該腦炎與卵巢畸胎瘤有一定的相關性[6]，其發病機制迄今尚不清楚。現認為該病的發生與免疫介導的神經元功能失調有關，NMDAR是由NR1、NR2及NR3構成的異聚體，是一種比較特殊的離子蛋白型通道，主要分布在海馬、前扣帶區和小腦的突觸后膜上，具有很高的神經活性。之前有研究[7]發現，NMDAR拮抗劑能夠引起抗NMDAR腦炎相似的癥狀，而NMDAR激動劑能夠減輕抗NMDAR腦炎的精神分裂癥狀。通常認為，畸胎瘤相關的抗NMDAR腦炎的患者中，大多數卵巢腫瘤中都包含有神經組織[8]，而神經組織中存在表達NMDA受體GluN1和GluN2亞單位相關的抗原表位，可以刺激機體產生抗NMDAR，從而與中樞神經系統特定區域如邊緣系統的神經元表明的NMDAR的亞單位結合[9]，這種結合形成的自身免疫反應造成受體內化和交聯，使突觸表面的NMDA受體數量減少，雖然這種減少是可逆的，但可造成谷氨酸受體通道功能障礙而引起一系列的精神癥狀[10]，如學習、記憶和其他行為能力的喪失或減退。這種功能障礙在疾病的早期是可逆的，但若未及時治療可造成不可逆的病理損害。因此，抗體介導的免疫反應可能是該病的主要原因并且逐漸加重，即其主要是由自身免疫反應而引起的腦炎而不是腫瘤細胞的自身轉移浸潤，而卵巢畸胎瘤一旦切除后，患者體內受體數量逐漸恢復，病情隨即好轉[8]。本例患者，腦脊液測定抗MNDAR抗體陽性，行右側卵巢切除術后，腦脊液抗體滴度下降，患者精神癥狀明顯改善。

由于抗NMDAR腦炎的臨床表現多樣，有很大的異質性，在發病的過程中可能出現不明原因的精神行為異常、癲癇發作、記憶力喪失或減退、運動障礙，有些患者可伴有肺部感染、無法解釋的通氣不足。由于患者早期可能出現的與病毒感染相似的前驅癥狀而考慮病毒相關性疾病，之后出現的精神行為異常癥狀，如焦慮、幻視、煩躁、偏執、幻聽，使得患者常在生理衛生科就診[11]。由于該疾病的發病多見于年輕的女性，因此，對臨床上見到的年輕女性，如出現不明原因的精神癥狀伴有癲癇發作、記憶力減退或喪失、無法解釋的通氣不足時，如果同時發現患者合并有卵巢畸胎瘤，可行腦脊液和(或)血清抗NMDAR抗體檢查，如抗體陽性即可診斷[12]。有研究[12]顯示，與成年人相比，兒童的畸胎瘤相關性抗MNDAR腦炎發病率較低，考慮到兒童受到一些檢查的限制，如陰超、CT射線的問題，推薦的檢查為盆腔MRI檢查。術后至少每2年復查盆腔MRI及B超。本例患者腦脊液檢查：抗谷氨酸抗體(血清NMDA型)抗體Ig G：++1∶32，抗谷氨酸抗體(腦脊液型NMDA型)抗體Ig G:++1∶10，伴有精神癥狀，符合上述標準，故診斷為卵巢畸胎瘤相關性抗NMDAR腦炎，患者術后的病理及恢復也支持以上診斷。

對于抗NMDAR腦炎的治療，現在普遍認為，一旦發現，盡早行手術治療，同時聯合免疫治療。因為手術也可能是抗NMDA受體腦炎的誘發因素，所以可考慮術前使用免疫治療，抑制機體抗體的釋放同時減輕機體的免疫反應，提高手術耐受性，這對于重癥腦炎患者尤為重要；由于該腦炎以年輕女性多見，手術治療時需根據患者的年齡、腫瘤的大小、腫瘤性質等決定手術方式，經腹或腹腔鏡下卵巢腫瘤剝除術或附件切除，如行剝除術，術中應仔細檢查是否為多房或小畸胎瘤，盡可能全面剝除，避免腫瘤破裂致使其內囊液污染腹腔，同時保護其生育功能，否則，若腫瘤破裂至腹腔或剝除后卵巢有殘留，殘留病灶可繼續刺激機體產生抗體，術后患者不能康復或癥狀緩解后又復發。本例患者術中冰凍提示為未成熟畸胎瘤，行患側卵巢切除。有研究表明，抗NMDAR腦炎患者通過腫瘤切除、免疫治療后，隨訪2年，97%的患者結局良好；故早診斷、早治療為其良好預后的關鍵，特別是手術切除畸胎瘤，對患者的預后及復發尤為重要。

綜上所述，提高對抗NMDAR受體腦炎的認識極為重要，對于臨床上遇見的以精神癥狀等臨床表現的腦炎患者，應該想到本病的可能性，從而做到抗NMDAR受體腦炎的早期診斷及治療。對于抗NMDA受體陽性的患者，及時行婦科B超篩查卵巢腫瘤并積極會診，可提高對該疾病的診斷。