影像組學在肝細胞癌TACE中的應用進展

王 申，李 紅，王 曦，郭聿彭

中國臨床腫瘤學會（CSCO）2020年發布的原發性肝癌診療指南中推薦Ⅱb期肝細胞癌患者接受經導管肝動脈化療栓塞（TACE）［1］，巴塞羅那臨床肝癌分期標準（BCLC）亦指出，TACE可作為BCLC B期患者的一線治療措施［2］。然而TACE的療效具有顯著的個體差異，目前尚未有合適的方法評估其預后。因此，找尋有效的方法對TACE療效進行量化及對肝細胞癌的生物學特征進行評估對臨床工作具有較大的指導意義。

1 影像組學與TACE的發展與應用

影像組學于2012年由荷蘭學者Lambin等［3］首次提出，是一種可將醫學影像資料轉化為高維可量化數據的方法。其融合了大數據技術與醫學影像輔助診斷技術，可通過捕捉腫瘤瘤體本身及瘤周圖像，將其轉變為大量像素點的集合，進而分析腫瘤組織成分及周圍組織環境，得到腫瘤的生物學特征，達到預測治療后復發率及復發時間長短等目的。影像組學的一般步驟包括圖像獲取、感興趣區（ROC）繪制、特征提取與量化篩選、數據庫建立共享、個體數據分析［4］。ROC有人工和自動勾畫兩種方式，且各有優點；特征提取與篩選的常用方式包括Z-score標準化處理、最小絕對值收縮、10倍交叉驗證等統計學方法，最終只選取少量特征進行模型構建。常用的影像組學特征包括以下幾類：基于腫瘤統計學方面的特征，如直方圖中位數、高低對照等；基于形狀或紋理的特征，如面積與體積之比、邊緣光整或有毛刺等；基于圖像灰度的特征，如基于灰度行程長度矩陣（GLRLM）的特征如相關信息度等［5］。

TACE是目前最常用的肝癌介入治療方法之一，通過經皮穿刺股動脈插管技術（Seldinger）將導管置入腫瘤供血血管進行DSA造影，并注入栓塞劑（標準用明膠海綿顆粒、DEB等）和化療藥物（鉑類、蒽環類、氟尿嘧啶、喜樹堿類、吉西他濱），從而達到小范圍精準化療及阻斷腫瘤血供雙重目的［6-7］。TACE客觀療效好，術后并發癥較少，在治療中期肝癌及部分晚期肝癌中有重要作用。

影像組學自提出以來逐步應用于肺癌［6］、結直腸癌［7］、乳腺癌［8］、肝癌［9］等疾病，對腫瘤的初步診斷、治療過程中監測療效及預測預后起到了及時有效的作用。自2018年Kim等［10］將CT影像組學應用于接受TACE治療的肝癌患者以來，越來越多學者將影像組學應用于TACE。以下簡要介紹單獨影像組學對TACE的療效預測、影像組學指導肝細胞癌治療方案制定及影像組學-臨床資料聯合模型對肝細胞癌TACE治療后生存率的預測。

2 影像組學在TACE中的應用方法

2.1 單獨影像組學預測TACE療效

翁煒等［11］選取了123例TACE單一治療的肝癌患者，擬建立基于MRI的影像組學模型預測TACE療效。經過多種方法的數據處理，最終得到了Correlation_angle135_offset4，InverseDiffere nce Moment_angle45_offset4，std Deviation，Cluster Prominence_angle135_offset4，Inertia_angle135_offset4共5個特征性紋理參數。通過比對術后復發情況發現，這些特征能夠較為精準地與術后是否復發匹配起來，且訓練組和驗證組間基本無差異，說明基于MRI的影像組學能夠較為準確地預測TACE的近期療效。

Sun等［12］使用了來自西門子和UIH公司的5臺不同的MR機器進行了常規T1WI、T2WI，以及T2壓脂、DWI（b=0及b=500）掃描，最終提取了各個序列中通過數據處理提取的共1 597個影像組學特征，建立了多參數MRI影像組學模型。他們將每個不同序列提取出的特征分別構成了單獨模型，并將1 597個特征合成一個聯合模型，兩者進行對比驗證，最終發現聯合模型的效果強于單獨模型，證明基于MRI的多參數模型能夠預測TACE的療效且準確度優于單獨模型。

Niu等［13］回顧性 分析了2009至2016年多次接受TACE治療的患者，通過對CT增強動脈期的圖像進行分析，提取了8個影像組學特征，并選擇適當的閾值將影像組學特征進行量化并評分，將患者分為預后有顯著差異的高風險組和低風險組。選取的患者多年內接受TACE治療均在3～7次，建立的CT影像組學模型不僅能直接用于預測TACE療效，還間接證明了TACE的療效具有顯著個體差異，評估了患者的風險性。應用此種模型篩選出一部分TACE療效不佳的患者，及時更換治療計劃，這對肝癌患者意義重大。

目前較多影像組學仍然基于CT。除了CT快速、便捷等一般原因之外，還因為紋理特征是最早用于研究腫瘤的影像特征之一。早期實驗目的大多僅限于判斷肝臟占位的良惡性［14］。之后除了紋理特征，還通過從ROC提取的形態特征、直方圖特征和基于GLCM特征來判斷肝臟腫瘤的病理分型和預測某種治療方法的療效。此外，CT圖像中提取的影像組學特征主要是通過小波變換產生的。Chun等［15］證實小波變換能夠將同質性的正常組織和異質性的腫瘤組織區分開，基于小波變換處理的圖像可用于疾病的診斷及療效的預測。

2.2 利用影像組學選擇治療方案

Fu［16］等隨機選擇了影像資料和1年以上隨訪記錄完整的接受肝切除術或TACE的肝細胞癌患者，使用基于CT的影像組學提取紋理特征和灰度特征來預測肝切除術或TACE療效。主要的觀察指標是無進展生存率（PFS），在實驗中共提取出607個有效特征用以評估兩種治療方案的療效。結果顯示，在排除臨床因素導致的差異后，部分患者的肝切除術和TACE PFS無明顯差異，此時TACE因其創傷性小可以作為更優的選擇。該實驗進一步說明TACE的療效具有個體差異性，用簡單的CT圖像幫助選擇恰當的治療方法對臨床醫生和患者都是事半功倍的。

2.3 影像組學與臨床資料聯合模型（CR）在TACE中的應用

除了用單純的影像組學配合TACE進行術前預測和治療方案選擇外，影像組學與臨床資料的聯合在某些學者的研究中效果更為顯著。Chen［17］等分別勾畫了每個TACE患者治療前瘤體和瘤周CT平掃、增強動脈期、門脈期和延遲期的共8個ROC，并通過數據處理之后得到了18個影像組學特征，另外對于臨床資料如肝功能指標、甲胎蛋白（AFP）、腫瘤直徑等，以每項指標的正常值為標準將其分為高于、低于正常值兩組，最終構建了由18個影像組學特征（14個來自于瘤體增強動脈期，3個來自于瘤體平掃，1個來自于瘤周動脈期）和4個臨床指標（血AFP水平、BCLC分期、腫瘤位置和動脈期明顯強化）共同構成的CR模型。本實驗的訓練組和驗證組的敏感度高達94%和90%，這說明CR模型能更有效地預測TACE患者預后。

Meng等［18］也建立了基于增強CT的CR模型，在得到的6個特征中，3個來自于門脈期瘤體，1個來自于門脈期瘤周，2個來自于動脈期瘤周；臨床資料選取腫瘤大小、血清AFP水平和腫瘤數目有較為顯著的意義。在進一步的多變量Cox數據研究中發現，腫瘤數目在4個以上和4個以下時，CR模型的預測效能差異較大，因此分別建立了腫瘤數小于4和4以上的CR模型。此實驗將腫瘤數目單獨作為分組標準，這也可能是模型準確率較高的原因之一。

Kim等［10］通過建立單獨影像組學模型、單獨臨床資料模型和CR聯合模型并互相比較，得出了CR模型比單獨模型準確率和敏感度更高的結論。在基于CT的影像組學方面選擇了4個代表腫瘤的直方圖特征、2個形狀紋理特征、5個來自于GLCM的特征及1個基于圖像強度大小區域矩陣的特征；臨床資料方面，在多變量Cox回歸分析中有意義的指標為腫瘤大小、血AFP水平及Child-Pugh評分。最終結果顯示，CR模型的有效率分別是單影像組學模型的2.7倍和單臨床資料模型的4.1倍。

Song等［19］也建立了臨床、影像組學單獨模型和CR模型，提取的臨床指標包括BCLC分期、血AFP、年齡、腫瘤形狀、瘤周強化程度。影像組學方面，瘤體選取了308個特征，瘤周選取了334個特征。之后，將影像組學單獨模型、臨床資料單獨模型和CR模型分別與驗證組CT圖像的增強動脈期和門脈期瘤體，門脈期瘤體周圍1 mm、3 mm和5 mm的瘤周區域進行驗證，最終不僅證明了CR組合模型的準確性強于單獨模型，還發現了勾畫動脈期瘤體為ROC時使用本CR模型效果最好。

以上3個實驗提取的影像特征除了來源于CT平掃和增強動脈期，部分特征還來自于增強門脈期。動脈期腫瘤本體與正常肝組織的血流差異表現得最為明顯，因此動脈期代表此種血供差異的影像特征最多［20］。門脈期時肝細胞癌的強化程度逐漸減退，與正常組織差異減小，因此提取的特征較動脈期會更少，這可能與張小峰等［21］提到的HCC腫瘤微血管浸潤有關。此外，門脈期還能提取到特異性影像組學特征的另一種原因可能是每個病灶都有不同的紋理特征，不同的紋理導致不同的血管生長，因此門脈期HCC實際上也是紋理、形狀特征的一種體現。

相對于影像組學特征而言，臨床資料更能強調患者的腫瘤負擔，特別是血AFP水平和腫瘤的大小，這兩個臨床因素能夠代表腫瘤對患者帶來的生存負擔程度。

3 結語

目前影像組學應用于肝癌TACE的研究較少，主要在于HCC本身的特質和影像組學面臨的一些難題。首先，部分HCC呈浸潤性生長，機器自動勾畫ROC時難以判斷腫瘤邊界，人工勾畫又存在較大的主觀因素影響和差異，這就對準確勾畫ROC造成了阻礙。瘤周區域對影像組學特征提取有影響主要是因為其成分與瘤體及正常肝組織都不盡相同。Chen等［22］提出HCC的瘤周區域單核細胞和巨噬細胞較為豐富。在絕大多數的實驗中，學者們排除了靠近肝內大血管、膽管和膽囊Glisson鞘的病變。有些肝癌病灶內有出血壞死，會影響此區域內影像組學特征的提取，這對最終的統計結果產生影響［23］，避開難以勾畫的區域是目前較常用的方法。其次，影像組學目前仍然不完全成熟，每個學者采用的影像設備及圖像算法不同，導致了其他學者無法驗證及臨床使用最終得到的模型［24］。除此之外，中國和西方國家的肝癌由于飲食習慣和地域差異并不完全相同［25］，這也是影像組學在肝癌研究方面較難有全球統一使用的模型的原因之一。不過目前尚未有研究對比不同病因導致的HCC其影像組學特征是否有差異。

目前全球有諸多前瞻性研究圍繞TACE與免疫聯合治療肝癌。相對于TACE而言，免疫療法創傷性小，且能夠通過提高機體對化療的敏感性而提高化療效率。實驗證實，侖伐替尼聯合TACE能顯著改善無法切除晚期HCC的預后，且安全性可 靠［26］。

綜上所述，影像組學可以術前預測TACE療效，對患者治療方案進行個體化指導，還可以和臨床資料結合判斷肝癌異質性。因此，認為影像組學應用于TACE是極具臨床潛力的。