腦微出血相關危險因素研究

劉 麗綜述， 王麗華審校

腦小血管疾病(cerebral small-vessel disease,CSVD)是一個術語，包括腦微出血(cerebral microbleed,CMBS)、腔隙性腦梗死和腦白質改變(white matter hyperintensity,WMH)等微血管病變[1]。腦微出血(CMBS)是在核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)的T2序列中表現為小的、橢圓形或圓形、邊界清晰的直徑2～10 mm低信號病灶的含鐵血黃素的小集合，對磁敏感加權成像更敏感。CMBS的存在與缺血性和出血性卒中、認知障礙的風險增加有關[2]。盡管CMBS具有臨床意義，但其形成機制仍然是一個活躍的研究領域。發生在不同腦區的CMBS有不同的表現。然而，深部或幕下(DI)和嚴格的腦區葉CMBS分別與高血壓和載脂蛋白E4基因型相關[3]。動脈粥樣硬化是一種全身性、慢性疾病，通常涉及多個血管區域，包括頸動脈、冠狀動脈、顱內和其他外周動脈[4]。

1 CMBS的流行病學

腦微出血(CMBS)可以出現在腦梗死及腦出血等疾病的情況下，也可以出現在健康人身上[5]。CMBS的患病率差異很大(健康人群為3%～27%，血管疾病或風險患者為6%～80%，認知障礙患者為16%～45%)。CMBS與年齡、阿爾茨海默病，特別是腦血管疾病(出血性或缺血性)有關。CMBS增加了腦出血的風險，特別是在有多個小葉CMBS(可能是腦淀粉樣血管疾病)的患者中，因此抗凝治療在這些患者中可能是禁忌的[6]。

2 CMBS的病理生理機制

CMBS病理上包括鐵陽性嗜鐵粒細胞、紅細胞和血管病變，對應于血管周圍含鐵血黃素沉積，表明先前由于易出血的微血管病變導致的血液外滲，以及隨后從紅細胞釋放的血紅蛋白的分解。CMBS的位置反映了潛在的發病機制：腦淀粉樣血管病和動脈硬化性或脂性玻璃體增多癥(動脈硬化/脂性透明質增癥)，腦淀粉樣血管病。嚴格意義上的腦區葉部CMBS與腦淀粉樣血管病有關，其特征是小血管壁中淀粉樣蛋白(β-淀粉樣蛋白，Aβ)積聚，主要累及軟腦膜和皮質血管，是淺層微出血和腦葉出血的原因。而深部或幕下CMBS與高血壓微血管病變有關。鹿特丹掃描研究表明，嚴格的腦區葉CMBS的存在與apoE e4攜帶者狀態有關，這被認為是通過增加β-淀粉樣蛋白的血管沉積而導致CMBS的發展。深部或幕下CMBS的存在與高血壓的持續時間有關[7]。

3 CMBS的相關危險因素分析

3.1 CMBS與心房顫動 心房顫動(Atrial fibrillation，AF)已被證明與嚴重和致命的卒中有關。在AF患者中，已證明使用維生素K拮抗劑，如華法林或直接口服抗凝劑進行抗凝治療，不僅可以降低卒中的風險，而且如果發生卒中，還可以降低卒中的嚴重程度[8]。然而，接受抗凝治療的患者有發生顱內出血的風險[9]。因為長期口服抗凝是AF患者預防缺血性卒中的主要治療方法，腦微出血(CMBS)作為腦出血的危險因素越來越受到人們的關注[10]。CMBS在梯度回波T2加權或磁化率加權磁共振成像(MRI)上表現為小的低信號區域。對前瞻性缺血性卒中和短暫性腦缺血發作隊列研究的薈萃分析表明，CMBS與未來缺血性卒中風險增加兩倍，未來腦出血風險增加8倍相關[11]。盡管CMBS是服用抗凝劑患者腦出血的重要危險提示，但有關卒中和房顫患者CMBS相關因素的信息有限。在急性缺血性卒中患者中，有房顫的患者CMBS的發生率顯著高于無房顫的患者。

3.2 CMBS與慢性腎病 慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)被認為是一個迅速增加的全球健康負擔，越來越多的證據表明，它增加了腦血管疾病的風險和嚴重程度[12]。一項對33項前瞻性研究的薈萃分析表明，CKD患者未來卒中的風險比沒有CKD的患者高43%。最近的研究還表明，CKD與包括CMBS在內的腦部小血管疾病有關。在各個年齡段，CKD患者的CMBS患病率均高于非CKD患者。CKD和CMBS之間聯系的一個可能的機制可能與腎臟和大腦在解剖和功能上的相似之處有關；例如，腎血管床和腦血管床都容易受到高血壓等動脈粥樣硬化危險因素的影響。然而，研究表明，CKD與CMBS的存在獨立于高血壓相關。因此，研究發現可能提示CKD導致腦血管損傷和內皮功能障礙的其他機制，包括慢性炎癥、氧化應激和不對稱二甲基精氨酸、血栓形成因子和尿毒癥毒素水平升高[13]。當按CMBS位置分層時，CKD被證明與急性腔隙性腦梗死[14]和高血壓腦出血患者幕下深部或幕下CMBS有關[15]。CKD與腦葉和深部或幕下區域CMBS的存在有關。因此，在缺血性卒中和房顫患者中，CKD可能與彌漫性而不是局灶性腦小血管損傷相關。人們還發現，在所有年齡段中，CKD患者的多發性CMBS比無CKD的患者更常見。此外，隨著CKD分期的增加，多發性CMBS的患病率呈上升趨勢，中、重度CKD與多發性CMBS的存在獨立相關。這些發現表明腎功能障礙和CMBS之間存在線性聯系。重要的是，混合性或多發性CMBS的存在比特定區域或單個病變中CMBS的存在具有更大的臨床影響。混合部位腦出血/微量出血顯示出比嚴格的深部微出血更高的腦出血風險[16]。并且混合性腦出血與較高的肌酐水平相關，這反映了腎功能障礙。

3.3 CMBS與腦白質疏松 腦白質疏松(WMH)，也稱為白質高信號，與大腦小血管疾病密切相關，后者增加了卒中、認知功能減退、癡呆和梗死進展的風險[17]腦微出血(CMBS)是在梯度回波(GRE)T2磁共振(MRI)序列上表現為低信號的小點狀病變，而腦白質疏松(WMH)是指腦室周圍白質在液體衰減反轉恢復(FLAIR)序列上出現斑片狀高信號區。WMH與任何部位的微出血有關，但在腦區葉CMBS中更常見。Saba等人之前發表的論文[18]顯示一般人群中CMBS的程度與WMH的嚴重程度呈正相關。在Yang[19]等人的另一項研究中，發現任何位置的CMBS的嚴重程度和數量與WMH的嚴重程度相關。在這兩項研究中，通過定量的方法來檢驗CMBs和WMH體積之間存在顯著相關性，得出不同血管區間無差異[20]。

3.4 CMBS與血脂水平 總膽固醇(total cholesterol，TC)和總甘油三酯(Total triglyceride，TG)是細胞膜的基本結構元素。當脂質水平降低時，紅細胞膜通透性增加，使血液滲到血管外，導致微出血?？偰懝檀?TC)與任何腦區CMBS患病率呈顯著負相關，而總甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL)與深部CMBS患病率呈顯著負相關。調整混雜因素后，低密度脂蛋白(LDL)與CMBS發生率呈負相關。一般認為，腦區葉部CMBS與皮質血管中淀粉樣蛋白沉積有關，而深部CMBS與動脈硬化有關。因此，當血漿高密度脂蛋白水平(HDL)降低時，內皮細胞會受到氧化應激和炎癥的損害，這就是促進動脈硬化，導致深層CMBS。同時，淀粉樣蛋白合成的減少抑制了大葉CMBS的形成[21]。低水平的總膽固醇(TC)或甘油三酯(TG)被認為會導致平滑肌退化和內皮細胞的虛弱，還能降低血小板黏附和聚集能力，抑制組織因子的表達，導致凝血能力降低。從而更容易導致動脈脆性和微動脈瘤，進而容易滲漏和破裂，導致微出血[22]。此外，總膽固醇(TC)作為細胞膜的主要成分，可以保持細胞膜的穩定，上述病理生理過程破壞了動脈壁的完整性，導致小動脈周圍的血液滲漏，并被小膠質細胞吞噬，形成含鐵血黃素沉淀物。血清甘油三酯(TG)水平降低可能反映營養不良，缺乏脂溶性維生素，從而影響凝血因子的合成。有研究發現，血清甘油三酯水平(TG)與維生素K依賴的凝血因子7和9呈正相關，提示低血清甘油三酯(TG)水平可能具有一定的抗凝作用，所以導致微出血。

高密度脂蛋白膽固醇水平(HDL)升高對腦血管有“雙重和相反的影響”，這可能是由于高密度脂蛋白(HDL)具有抗氧化、抗炎、保護血管內皮和促進淀粉樣蛋白合成的雙重作用。膽固醇酯轉移蛋白介導膽固醇酯從HDL-C轉移到富含甘油三酯的脂蛋白。這種轉移刺激膽固醇從外周細胞反向轉移到肝臟排泄。繼發于遺傳或環境變異(如飲酒)的膽固醇酯轉運蛋白的缺陷或功能障礙[23]可能導致膽固醇反向轉運減少；這一過程反映為高密度脂蛋白膽固醇(HDL)水平的增加，并導致高密度脂蛋白膽固醇的抗動脈粥樣硬化特性的喪失，這是由于其膽固醇含量和顆粒大小增加所致。此外，高密度脂蛋白膽固醇還參與血腦屏障膽固醇逆向運輸的調節和腦內淀粉樣蛋白的處理。Fagan等人發現，血漿HDL-C和中樞神經系統的HDL-C水平呈正相關；外周HDL-C水平的升高可能反映出腦部微血管內皮下空間HDL-C水平的升高[24]。因此，腦微血管內皮下空間的HDL-C代謝和活動的變化可能有助于淀粉樣蛋白的血管沉積。

4 CMBS影像學分析

CMBS是指在MRI的T2加權和磁敏感加權成像序列上可見的低信號病灶。CMBS的檢測受MRI參數的影響很大，特別是場強、用于增強T2對比度的后處理方法和三維序列。腦MRI從圖像采集到圖像分析，CMBS是小的(直徑2～10 mm)圓形或卵圓形低信號病灶，伴有斑塊，MRI序列上對敏感性敏感的可見度增強[25]。輻射回波T2加權成像、SWI成像和相關技術傳統的T2加權對比度可以通過使用梯度回波(GRE)脈沖序列來產生，其中回波時間確定對比度的量。通常情況下，1.5T回波時間為20～60 ms，3.0T回波時間為15～40 ms，在T2加權成像中，回波時間以15～40 ms為宜。

在傳統的T2加權脈沖序列中，CMBS在幅度圖像上顯示為信號丟失的小區域。信號損失是由體素內去相引起的，這是由于主磁場，依次由高濃度鐵引起。包括二維和三維采集、回波時間、體素大小和顯著的場強在內的多個脈沖序列參數影響圖像對比度，從而影響T2加權圖像上CMBS的[26]檢測率。磁化率效應和信噪比隨著磁場強度的增加而增加(例如，3T或7T與1.5T相比)。通過獲取三維序列來提高空間分辨率可以提高CMB的檢測。磁敏感加權成像(SWI)是從梯度回波脈沖序列中衍生出來的，并通過附加的后處理步驟來提高對比度分辨率。它通常以三維方式采集以提高空間分辨率，并在所有3個平面上進行流動補償以減少偽影。與T2加權梯度回波相比，SWI對CMBS具有更高的靈敏度和可靠性，但需要更長的采集時間[27]。使用并行成像技術快速采集SWI結果可能會提高檢測效果。超高場7T磁共振是一種很有前途的研究CMBS的技術。7T MRI可檢出比3T或1.5T更多的CMBS，尤其是更小的CMBS[28]。更能排除鈣化或鐵沉積、海綿狀血管瘤、小血管瘤空影等其他原因。

5 小 結

綜上所述，隨著人口老齡化的加重，CMBS的風險增加，而且隨著磁共振MRI和SWI技術的發展，將會有越來越多的CMBS被發現,CMBS的發病機制尚不完全明確，可能與心房顫動、慢性腎病、白質高信號、血脂水平等因素有關。基于CMBS導致的認知障礙、癡呆、腔隙性腦梗死和腦出血風險的增加以及對腦血管病治療及預后的影響，我們有必要進一步明確其危險因素,揭示導致CMBS的潛在機制,提高對CMBS發生的預測,以期預防CMBS的發生和發展,建立CMBS防治的新策略。