小腸腺癌發(fā)病機制和診治的研究進展

王士寧綜述 李明，譚詩云審校

近年來, 小腸腫瘤 (small bowel tumor，SBT)的發(fā)病率明顯上升[1]。小腸腺癌(small bowel adenocarcinoma,SBA)是SBT最為常見的病理類型，約占全部類型的40%[2]。SBA的原發(fā)部位大多在十二指腸，其次是空腸和回腸[3]。最新的數(shù)據(jù)表明，歐洲每年的SBA新增病例約3 600例，發(fā)病率約為每年5.7/100萬[4]，并呈緩慢增長趨勢。關(guān)于SBA的診斷和治療目前還處于初步研究階段，其原因之一是SBA的癥狀隱匿，近50%的患者在疾病的早期階段僅表現(xiàn)為腹痛；在治療方面，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)、化療、免疫治療及靶向治療能夠一定程度上改善SBA的預后。手術(shù)仍是小腸腺癌最主要的治療方法，且該治療僅對初發(fā)無轉(zhuǎn)移的SBA患者有較好療效[1-2]。但目前影像掃描及消化道內(nèi)鏡檢查對于SBA缺乏特異性，多數(shù)患者通常在晚期才被診斷，錯過了最佳治療時機[5]。因此，明確SBA的發(fā)病機制對于疾病的診斷和治療具有重要意義，現(xiàn)從SBA的致病因素、遺傳學及分子機制、臨床分期、診斷及治療的研究進展進行總結(jié)，旨在為SBA的預防和臨床診斷治療提供新的思路。

1 致病因素

1.1 飲食結(jié)構(gòu) SBA的發(fā)病與飲食結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。一項關(guān)于飲食和小腸腫瘤發(fā)病關(guān)系的研究表明，過量飲酒，大量攝入糖、碳水化合物，紅肉或深加工肉類會增加SBA的發(fā)病風險，而食用高纖維水果和蔬菜、魚類、咖啡會降低其發(fā)病風險[6]。

1.2 腸道疾病 相關(guān)研究表明，部分腸道相關(guān)的慢性炎性或免疫性疾病會導致SBA的發(fā)生，如克羅恩病(Crohn＇s disease，CD)、乳糜瀉。CD是一種慢性易復發(fā)的非特異性炎性反應(yīng)性疾病，通常會導致腸道癌性病變。最新的一項研究表明，由CD所轉(zhuǎn)變來的SBA的病變部位84%在回腸部，這種轉(zhuǎn)變通常與小腸上皮發(fā)育不良或一些腫瘤相關(guān)的基因表達異常有關(guān)，如KRAS、MMR、PIK3CA等[7]。

乳糜瀉又稱麥膠敏感性腸病或非熱帶性脂肪瀉，是一種與遺傳易感因素相關(guān)的自身免疫性腸炎。最新的研究數(shù)據(jù)顯示，乳糜瀉人群中SBA的患病率為0.65%，而普通人群 SBA的患病率為5.7/100萬[8]。這提示乳糜瀉人群中，SBA患病率大大高于普通人，可能與其長期攝入的麩質(zhì)食品導致的腸道黏膜損害相關(guān)，仍需進一步研究證實。

1.3 遺傳易感性疾病 SBA的發(fā)生還與一些腸道常染色體顯性遺傳疾病密切相關(guān)。如家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)、林奇綜合征(Lynch syndromes，LS)、波伊茨—耶格綜合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)和青少年息肉病綜合征[9]。FAP患者常于青年時出現(xiàn)腸道息肉，隨著年齡增長，息肉通常會增大且數(shù)量增多，這些息肉可以發(fā)生在腸道的任何部位，如果病變部位發(fā)生在十二指腸，息肉最終可能會發(fā)展成SBA。一項關(guān)于FAP與SBA風險的研究表明，F(xiàn)AP中十二指腸息肉病變會大大增加SBA的患病風險[10]。PJS的主要臨床特征是發(fā)生于空腸和回腸部位的多發(fā)性錯構(gòu)瘤性息肉，研究表明，0.6%的PJS患者可能會由錯構(gòu)瘤轉(zhuǎn)變成腺瘤并最終發(fā)展為SBA[11]。LS是一種由于錯配修復基因(mismatch repair,MMR)突變所導致的遺傳性非息肉性直腸病變，表現(xiàn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)。LS患者可能會并發(fā)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌，而近年來相關(guān)研究表明，LS也會增加SBA的患病風險。SBA患者中MMR突變?nèi)巳焊哌_20%，超過50%患者是由于LS患者MMR種系突變所致[12]。

2 遺傳學和分子機制

2.1 分子特征 隨著分子生物學和人類遺傳學技術(shù)的發(fā)展，基因組圖譜證實了部分基因在SBA的發(fā)病過程中可能起到關(guān)鍵作用。一項關(guān)于胃腸道腫瘤包括SBA、結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)、胃癌(gastric carcinoma，GC)的7 559例患者的癌癥相關(guān)基因組測序表明，部分癌癥相關(guān)的基因在SBA中的表達與GC或CRC樣本中有顯著區(qū)別，包括TP53、KRAS、APC、SMAD4、PIK3CA、CDKN2A和ARIDIA。BRAF、ERBB2是與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因突變類型。此外，SBA還與MSI-H和高腫瘤突變負擔(TMB)有關(guān)。其中，SBA患者中MSI-H病變?nèi)巳焊哌_7.6%，而TMB病變?nèi)巳焊哌_9.5%[13]。在另一項研究中對SBA患者的基因外顯子組測序結(jié)果表明，SBA基因突變與錯配修復缺失(deficient mismatch repair,dMMR)密切相關(guān)[14]。總之，上述研究發(fā)現(xiàn)部分與SBA發(fā)生過程密切相關(guān)的基因，有待于進一步驗證。SBA的分子特征表明其具有獨特的發(fā)病機制，這些特征可能會用于未來選擇治療靶點和評價患者預后。

2.2 相關(guān)信號通路

2.2.1 Wnt/β-catenin信號通路：Wnt/β-catenin是一條經(jīng)典的信號傳導通路，參與多種細胞生命活動。其結(jié)構(gòu)包括膜蛋白、降解復合體和β-catenin蛋白。Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導對正常腸上皮細胞增殖和分化至關(guān)重要;相反，Wnt信號通路的異常激活會導致多種消化道腫瘤的發(fā)生[15]。通過β-catenin異常積聚激活Wnt途徑可能是SBA發(fā)病的重要途徑之一。APC是一種與β連環(huán)蛋白(β-catenin)和E鈣黏附蛋白相互作用的重要蛋白，可以影響細胞黏附及細胞間信號傳遞，并且在介導Wnt信號通路的失活過程中起到關(guān)鍵作用，從而避免Wnt/β-catenin通路被過度激活。研究發(fā)現(xiàn)，SBA患者APC基因突變率為28.6%,這種突變會導致β-catenin在細胞核中易位，并刺激c-Myc和其他Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而導致癌癥的發(fā)生[13]。以上研究說明SBA患者攜帶APC基因改變的幾率高達1/4，所以Wnt/β-catenin通路導向療法可能成為未來SBA治療的新療法。

2.2.2 PD-1信號通路：程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)是一種細胞表面受體，可調(diào)節(jié)T細胞的功能和活性。PD-1可與其配體程序性死亡配體(programmed death-ligand 1，PD-L1)結(jié)合，激活下游信號通路并抑制T細胞的激活。相關(guān)研究表明，PD-1/PD-L1信號通路可以誘導和維持腫瘤微環(huán)境的免疫耐受；腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中的抗原提呈細胞上的PD-L1異常高表達介導了腫瘤免疫逃逸。PD-L1也可以減弱宿主對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)，在治療各種惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用[16]。另有研究報道，PD-1表達的SBA細胞中含有更多的CD3陽性細胞，PD-L1表達的SBA細胞中有更多的CD4+和CD8+T細胞，理論上，這種富含CD8+T細胞的微環(huán)境更有利于消除腫瘤[17]。現(xiàn)有研究表明，PD-1/PD-L1信號通路可能通過改變腫瘤細胞免疫反應(yīng)來調(diào)控SBA發(fā)生發(fā)展，但仍需大量的臨床試驗深一步進行研究。

3 臨床分期

目前，美國癌癥分期聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)依據(jù)腫瘤浸潤情況(T)、區(qū)域淋巴結(jié)受累(N)及遠處器官轉(zhuǎn)移(M)3個基本要素對SBA進行分期。T分期包括4類：T1，腫瘤侵及固有層或黏膜下層；T2，腫瘤穿透黏膜下層進入固有肌層；T3，腫瘤穿透固有肌層至漿膜下層或無腹膜覆蓋的組織；T4，腫瘤穿透內(nèi)臟腹膜或直接侵犯其他器官或結(jié)構(gòu)。N分期包括3類：N0，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1，1～2個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2，3個或更多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M分期包括2類：M0，不存在遠處轉(zhuǎn)移；M1，存在遠處轉(zhuǎn)移。按TNM分期標準評估SBA，共分為4期：Ⅰ期和Ⅱ期無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移 (任何T，N0，M0)，Ⅲ期為由區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無遠處轉(zhuǎn)移(任何T，N1～2,M0)，Ⅳ期為遠處轉(zhuǎn)移(任何T，任何N，M1)。一項多中心回顧性觀察性研究表明，Ⅲ期或Ⅳ期的SBA患者預后較差[18]。總之，SBA的臨床分期是判斷腫瘤變化范圍、疾病程度的基本標準，也是估計預后的重要依據(jù)。

4 臨床特征

4.1 臨床表現(xiàn) 絕大多數(shù)的SBA患者在就診時已有臨床癥狀，極少數(shù)為體檢時發(fā)現(xiàn)；常見的臨床癥狀是間歇性腹痛、惡心嘔吐、體質(zhì)量減輕。有時伴有隱匿性消化道出血癥狀或缺鐵性貧血表現(xiàn)[19]。此外，SBA癥狀還與腫瘤的部位相關(guān)，如十二指腸腺癌易發(fā)生膽道梗阻，可引起右上腹疼痛、黃疸，甚至膽囊炎。空腸或回腸腺癌可導致小腸梗阻,穿孔甚至腹膜炎[20]。此外，腹膜粘連、膽石癥、胰腺炎、消化性潰瘍、炎癥性腸病和闌尾炎等常見疾病，也會出現(xiàn)SBA類似癥狀，需要進一步鑒別。

4.2 實驗室檢查 目前，實驗室檢查對SBA的診斷提示甚少。患者可因消化道出血表現(xiàn)不同程度的貧血。但尚無特異性的消化道相關(guān)腫瘤標志物可明確診斷SBA。一項回顧性研究表明[21]，在消化道相關(guān)腫瘤標志物中，糖類抗原19-9(CA19-9)對SBA最敏感，癌胚抗原(CEA)、癌抗原72.4、癌抗原242和CA125在SBA樣本中均有不同水平的升高。

4.3 影像學和內(nèi)鏡檢查 站立位腹部X線片、消化道造影等傳統(tǒng)影像學檢查對SBA的敏感度有限[22]。常規(guī)進行計算機斷層掃描(CT)，以檢測小腸的異常情況，并排除淋巴和遠處轉(zhuǎn)移。CT腸道造影和磁共振(MR)小腸成像是近年來被用于消化道疾病診斷的無創(chuàng)性影像學方式。可用于檢查有癥狀但診斷不明確的SBA病例[22]。常規(guī)的食管胃十二指腸鏡可清楚地觀察十二指腸近端和回腸遠端，有助于SBA的診斷；更新的技術(shù)包括膠囊內(nèi)鏡可擴大小腸內(nèi)鏡的檢查范圍，陽性病變檢出率升高[23]。雙氣囊小腸鏡可觀察腸道情況，進行組織活檢、治療，對黏膜及部分黏膜下病變有良好的診斷能力，可顯著提高SBA的檢出率[24]。

5 治療

治療SBA前應(yīng)當綜合評估其部位和范圍，SBA通常被歸類為局限性或轉(zhuǎn)移性疾病，每一種疾病都有不同的治療方法。目前SBA的治療方法包括手術(shù)治療、輔助治療(化療)、免疫治療、靶向治療等。

5.1 局限性SBA

5.1.1 手術(shù)治療：手術(shù)是局限型SBA的主要治療方法，手術(shù)原則是切除腫瘤及兩側(cè)腸段(兩切緣與腫瘤間隔至少5 cm，切緣陰性)和區(qū)域系膜淋巴結(jié)。手術(shù)的類型取決于腫瘤的位置。節(jié)段性切除術(shù)是標準的外科手術(shù)方式，可用于SBA的治療，在十二指腸球部、水平部腫瘤或十二指腸空腸曲腫瘤，均可行節(jié)段性十二指腸切除術(shù)。但十二指腸降部或侵犯壺腹或胰腺的腫瘤，通常需要行胰十二指腸切除術(shù)[1]。十二指腸和胰腺周圍、肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)必須切除，還應(yīng)包括腹腔動脈周圍和腸系膜上動脈的右側(cè)部分。對于空腸或回腸的腫瘤，建議行節(jié)段性切除術(shù)并進行淋巴結(jié)清掃，而對于涉及最后一個回腸環(huán)或回腸瓣的腫瘤，建議行回腸切除術(shù)或右半結(jié)腸切除術(shù)，并切除回腸袢，在其起源處結(jié)扎回腸結(jié)腸動脈，以便進行淋巴結(jié)清掃[1]。

5.1.2 輔助化療：行根治性切除術(shù)的SBA患者常會出現(xiàn)局部或遠處復發(fā)，這提示需要有效的輔助治療。目前常見的術(shù)后輔助化療方案為：5-氟尿嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑(FOLFOX)。在一項回顧性研究中，對1 674例SBA Ⅰ～Ⅲ期患者接受術(shù)后輔助化療，用Kaplan-Meier估計值對總體生存(overall survival,OS)進行了比較。接受化療的Ⅰ～Ⅱ期患者中位OS改變趨勢不顯著，Ⅲ期患者的中位OS大于42.4個月[25]。這證明在Ⅲ期SBA術(shù)后使用輔助化療可能有效。但是，由于Ⅰ期或Ⅱ期患者的化療效果數(shù)據(jù)有限，且由于該研究的回顧性數(shù)據(jù)庫存在固有的局限性，如錯誤編碼和數(shù)據(jù)遺漏等，可能造成偏倚。總之，輔助化療對于SBA的作用需要進一步研究。

5.2 轉(zhuǎn)移性SBA

5.2.1 手術(shù)治療：對于無癥狀的轉(zhuǎn)移性SBA患者，考慮到預后和轉(zhuǎn)移擴散等因素，可以考慮進行姑息性手術(shù)。轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)是轉(zhuǎn)移性SBA的治療手段之一，可以改善部分轉(zhuǎn)移型SBA患者的OS。在一項回顧性研究中，75例轉(zhuǎn)移性SBA患者除輔助化療外，還接受了肝、腹膜、肺等部位的轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，其中位OS約是單獨接受化療患者的2倍(34.5個月 vs. 17.1個月)[26]。但行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的患者相對年輕且病情較輕，可能造成偏倚，因此，需要更多高質(zhì)量的研究來證明其可行性。

腫瘤細胞減滅術(shù) (CRS)聯(lián)合腹腔熱灌注化療 (HIPEC)可用于治療孤立性腹膜轉(zhuǎn)移(PM)的SBA患者。一項回顧性研究中，152例PM的SBA患者接受了CRS聯(lián)合HIPEC的治療策略，可延長患者生存期[27]。但樣本的異質(zhì)性較大，可能造成偏倚，仍需進一步研究。

5.2.2 輔助化療：目前,轉(zhuǎn)移性SBA患者輔助化療最有效的一線方案是基于奧沙利鉑的雙聯(lián)藥(FOLFOX或 CAPEOX)。首先，氟嘧啶和奧沙利鉑聯(lián)合治療通常為不可切除或復發(fā)性 SBA 患者的一線化療方案。在Horimatsu等[28]的一項研究中，24例轉(zhuǎn)移性SBA患者使用5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑(mFOLFOX6)作為化療方案，其總緩解率(ORR)為45%，中位無進展生存期(PFS)為5.4個月，中位OS為17.3個月。在McWilliams等[29]的一項Ⅱ期研究中，根據(jù)UGT1A1基因型在33例晚期SBA患者中給予CAPIRINOX，其中ORR為38%，疾病控制率為81%，中位PFS為8.9個月，中位OS為13.4個月。UGT1A1基因型的血液學毒性和腫瘤緩解率均無顯著差異。

5.2.3 免疫治療：最新的研究表明，免疫療法可能通過改變SBA免疫腫瘤微環(huán)境起到治療作用。帕博利珠單抗是高度特異性的PD-1單克隆抗體。使用帕博利珠單抗抑制PD-1免疫檢測點可能在難治性轉(zhuǎn)移性SBA患者中誘導有意義的腫瘤反應(yīng)。在Pedersen等[30]的一項研究中，先前接受過標準治療的轉(zhuǎn)移性SBA患者每3周接受1次帕博利珠單抗200 mg靜脈注射，在低MSS/MSI的患者中有1項已確認的部分反應(yīng)，并且與TMB相關(guān)。50%的MSI-H腫瘤患者實現(xiàn)了部分反應(yīng)，并且在無進展的情況下仍然存活。但仍需大量的試驗證實帕博利珠單抗在轉(zhuǎn)移性SBA中具有治療效果。

5.2.4 靶向治療：關(guān)于靶向治療在轉(zhuǎn)移性SBA中的應(yīng)用和有效性的數(shù)據(jù)很少，近年有關(guān)研究證明，抗 VEGF 單克隆抗體貝伐珠單抗是目前治療轉(zhuǎn)移性SBA的靶向治療藥物。在Gulhati等[31]的一項研究中，30例SBA和壺腹腺癌患者接受了CAPEOX方案加貝伐珠單抗治療。SBA患者RR為48.3%，其中完全緩解1例，部分緩解13例，病情穩(wěn)定10例。在中位隨訪25.9個月時，中位PFS為8.7個月(95%CI4.9～10.5個月)，中位OS為12.9個月(95%CI9.2～19.7個月)。并且這項治療方案耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是疲勞、高血壓、中性粒細胞減少和腹瀉。可見CAPEOX和貝伐珠單抗的組合是一種有效的和耐受性良好的方案。為進一步評估VEGF在轉(zhuǎn)移性SBA中的靶向作用提供了理論依據(jù)。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，SBA是一種臨床相對罕見的惡性腫瘤。目前，SBA的發(fā)病率呈上升趨勢，SBA的診斷和治療目前還處于初步研究階段，改變環(huán)境和生活方式或預防腸道相關(guān)的遺傳癌癥綜合征可能降低疾病的發(fā)生，探究SBA的發(fā)病機制及介導腫瘤的關(guān)鍵分子信號，可能為SBA的治療提供更多新思路。