微生物群對呼吸系統的影響*

袁慧潔 李玉葉

天津市濱海新區中醫醫院呼吸內科 300450

過去人們普遍認為肺部是無菌的，而現在肺部已被證實擁有一個獨特的微生物群，并且受到來自身體遠端部位(如腸道)的微生物信號的影響。隨著高通量測序技術的發展，肺部微生物群在呼吸健康中作用的研究取得了巨大的進展，胃腸道和呼吸道之間存在的密切關系也得到了進一步證實。近年來，越來越多學者提出肺—腸軸這一概念，闡述這些身體部位之間的溝通途徑，為腸道微生物群如何影響呼吸免疫學和維持呼吸系統健康提供了新的見解。本文總結了肺和腸道微生物在呼吸健康和疾病中的作用，肺—腸軸之間的免疫學聯系，以及腸菌移植等治療手段對呼吸系統疾病的影響。

1 肺和腸道微生物對呼吸系統的影響及肺—腸軸機制

1.1 健康肺部及呼吸疾病中微生物群特點 大量研究表明，健康人肺部存在微生物群。健康肺部菌群中，微生物密度較低，以6個菌屬(普氏菌、鏈球菌、韋榮球菌、梭桿菌、卟啉單胞菌、奈瑟氏菌)為主。微生物進入肺部主要是通過吸入，呼吸道微生物群主要來源于上呼吸道的微生物遷移，并通過宿主防御機制對微生物的清除維持動態平衡[1]。生命早期，免疫系統的成熟似乎與微生物群的形成同時發生，肺部微生物群的組成在一定程度上是由免疫系統決定的，這一點無論是在小白鼠身上還是在人類中均得到了證實[2]。囊性纖維化、特發性肺纖維化或支氣管擴張等多種呼吸道疾病中，常可觀察到肺部微生物移入和清除之間的平衡被打破，導致下呼吸道細菌密度增加、特定細菌的過度生長，包括銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌或伯克霍爾德菌屬 (囊性纖維化)；嗜血桿菌屬、韋榮氏球菌屬、鏈球菌屬或奈瑟氏菌屬(特發性肺纖維化)；銅綠假單胞菌、韋榮氏球菌屬、普雷沃菌屬或嗜血桿菌屬(支氣管擴張癥)[3]。許多研究通過比較肺部疾病患者的支氣管肺泡灌洗液中的微生物群，發現健康肺和病變肺在細菌群落組成上存在顯著差異，提示肺部微生物群的數量和/或種屬變化可能與一些肺部疾病的進展和惡化有關，并且病變肺的肺泡和氣道中的炎癥細胞數量更多、活性更強[4]。

1.2 腸道微生物群與呼吸系統的關聯 人體腸道含有近100萬億個微生物，由1 000多個不同的細菌種類組成[5]，腸道內細菌功能包括產生維生素、吸收離子、保護機體免受病原體侵襲、組織發育、增強免疫功能和食物發酵等，其中腸道微生物群對腸道黏膜免疫起著至關重要的作用。越來越多的證據表明胃腸道和呼吸道之間的親密關系，如慢性阻塞性肺疾病患者經常出現腸道功能改變，表現為腸道高通透性，并且潰瘍性結腸炎和克羅恩病的患病率明顯增加[6]。許多胃腸道疾病也存在呼吸道的表現，例如高達50%的炎癥性腸病患者被證實腸道微生物成分發生改變，隨著疾病發展患者肺功能出現下降[7]。患者呼吸道癥狀通常發生在炎癥性腸病發病以后[8]，這一現象揭示了呼吸道癥狀可能是腸道疾病導致的。值得注意的是，肺—腸軸是雙向的，許多呼吸道感染(包括流感病毒感染)往往伴隨著胃腸道癥狀。這一點在動物身上也得到了證實，在動物模型中，呼吸道感染流感病毒或肺孢子蟲或氣管內滴注脂多糖均可導致腸道微生物群的改變[9]。但是，缺乏直接證據證明腸道微生物群和肺微生物群之間的微生物轉移，以及它們在引發肺部或腸道疾病中的作用。

1.3 肺—腸軸機制 肺—腸軸可溶性微生物成分和代謝物通過循環運輸，被認為是腸道微生物區系和肺部溝通的一種方式。微生物成分包括微生物相關分子模式，如表達模式識別受體識別的肽聚糖或脂多糖。為了解肺—腸軸的機制，許多研究都是在過敏和哮喘等炎癥性疾病的背景下進行的。對于這些疾病，腸道細菌產生的代謝物是腸道和肺相關聯的主要假說之一，影響炎癥的代謝物被認為是由短鏈脂肪酸組成。短鏈脂肪酸是腸道細菌發酵膳食纖維時產生的，在單核細胞等免疫細胞[10]的生成中發揮作用。這些單核細胞遷移到肺部，成為樹突狀細胞，并促進原始T細胞分化為2型輔助性T細胞。短鏈脂肪酸還被認為能促進幼稚T細胞分化為調節性T細胞，這對維持健康的免疫系統具有重要作用。哮喘和過敏反應被認為是過度活躍的2型輔助性T細胞和調節性T細胞受抑制的結果，2型輔助性T細胞觸發針對過敏原的細胞因子和抗體的釋放，而調節性T細胞則無法對過敏原產生相應的反應。因此，研究人員探索了利用短鏈脂肪酸抑制2型輔助性T細胞數量和增加體內調節性T細胞數量的可能性。未被胃腸道利用的短鏈脂肪酸進入門靜脈，并被輸送到肝臟進行代謝。未代謝的短鏈脂肪酸進入外周循環和身體遠端部位(包括骨髓)，影響免疫細胞的發育。除短鏈脂肪酸外，脫氨基酪氨酸也是影響肺部反應的微生物代謝物，它通過增強Ⅰ型干擾素反應來保護小鼠免受流感病毒的感染[11]。其他具有免疫調節作用的腸源性微生物代謝物還包括吲哚衍生物(膳食色氨酸代謝產物)、煙堿、聚胺類、尿石素A以及丙酮酸和乳酸[12]，這些腸源性微生物代謝物都被認為在腸道穩態中發揮重要作用。但是，這些腸道微生物代謝物是否影響呼吸健康仍有待確定。在某些情況下，微生物群還可以改變宿主衍生的代謝物。膽汁酸被釋放到十二指腸以促進脂質吸收，由常駐微生物群轉化為次級膽汁酸。因此，微生物群組成和/或豐度的改變會導致膽汁酸譜的改變。鑒于這些代謝物的免疫調節特性，研究者們已經開始關注微生物—膽汁酸之間的相互影響在胃腸道疾病中的可能作用[13]。然而，這些相互作用對呼吸健康的可能影響仍不清楚。肺—腸軸機制也可能包括腸道免疫細胞通過循環直接遷移至呼吸道。免疫細胞在腸道和肺部之間的轉移可能在增強宿主抵抗感染的能力方面發揮有益的作用。例如，腸道樹突狀細胞對共生細菌的識別需要啟動白介素-22產生3型天然淋巴細胞，并遷移到肺部介導對肺炎的防護作用[14]。這樣的相互影響也可能在疾病中發生，因為腸道分節絲狀菌特異性輔助性T 細胞17帶有雙重T細胞抗原受體，一個是腸道分節絲狀菌特異性的，另一個是自身抗原特異性的，遷移到呼吸道并導致肺部發生病理改變[14]。腸道也可以通過循環中發現宿主源性炎癥介質影響肺部的病理反應。在患有腸道疾病(包括炎癥性腸病)的患者中，發現血清炎癥介質濃度明顯升高，這些介質對肺部的“溢出效應”可能會影響免疫反應的可塑性和大小，這將構成另一種機制，通過這種機制來形成局部微環境，并確定炎癥的性質。

2 呼吸系統疾病的微生物治療

在膳食中加入特定的微生物菌株來促進人類健康的想法并不新鮮。微生物對呼吸健康影響的研究，很大程度上局限于乳桿菌屬和雙歧桿菌屬等已知益生菌菌株。超出這些菌株的研究非常有限，只有幾個品種進行了實驗測試。需要注意的是，微生物可能會根據環境的不同而對宿主產生不同影響，根據宿主免疫系統或內環境的改變，某些微生物對宿主可能是有害、中性或有益的。

通過對外周血單核細胞中微生物群和基因表達之間的網絡分析，已經發現不動桿菌屬和白介素-10在健康受試者中的表達之間存在聯系，而在特應性受試者中則沒有。在小鼠實驗中，皮內或鼻腔注射魯氏不動桿菌，可能通過誘導1型輔助T細胞相關的細胞因子[15]和白介素-10來減少過敏性氣道炎癥。小鼠經口感染幽門螺桿菌后，可通過促進炎癥小體活化、誘導白介素-18和調節T細胞分化[15]來減輕哮喘癥狀。這些研究共同揭示出誘導反調節的1型反應(如干擾素-γ)或調節T細胞反應(如白介素-10)，從而抑制2型炎癥反應。在這些情況下，微生物可能通過幫助建立健康的穩態免疫平衡而產生有益的影響。

微生物給藥對肺部感染的益處也已被證實。鼻腔內接種或口服接種能有效激活NOD2(Nucleotide-binding Oligomerization Domain2)受體的細菌菌株，如乳酸桿菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌、糞腸球菌、梭狀芽孢桿菌等，可保護小鼠免受肺炎鏈球菌或肺炎克雷伯菌的呼吸道感染，其效果取決于這些菌株誘導產生粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的能力[16]。糞菌移植是一種治療人類腸道艱難梭狀芽孢桿菌感染的有效方法，并有望用于治療其他胃腸道疾病，包括腸易激綜合征等。這種療法對呼吸系統的潛在益處仍是未知的。對小鼠模型的研究表明，糞菌移植減少了感染肺炎鏈球菌后抗生素相關的死亡率，為這種療法在肺部疾病中的可能效用提供了一個概念性的證明[17]。然而，還需要進一步的研究來驗證這些發現。

3 結語

在過去的幾十年里，我們對微生物群在健康和疾病中發揮的作用有了實質性的認識。呼吸道菌群及相關的機制已開始被學者們廣泛研究，這些都推動了對肺—腸軸機制的探索，并揭示了微生物群及其代謝物在這一過程中的重要性。鼻內接種有益細菌，以及糞菌移植等腸道菌群干預方法，有望治療呼吸道疾病。近年來，微生物體系中的細菌成分分析成為研究的熱點，然而，真菌、寄生蟲、病毒的作用可能同樣重要，但我們對這些知之甚少。樣品的處理、測序，特別是序列數據庫的管理和維護對該領域的進一步發展至關重要，因為這一領域有可能徹底改變疾病預防和治療的方法。