Lasmiditan治療偏頭痛機制及不良反應的研究進展

謝丹娜， 宋曉文， 翟慶齡， 李文聰綜述， 陳金波審校

偏頭痛是一種致殘的神經血管疾病，其特征是反復發作的搏動性頭痛，伴有惡心、畏光和恐音，持續時間為4 h～72 h，全球發病率約為12%。最近，對偏頭痛病理生理學的理解已經從血管擴張(血管假說)演變為涉及疼痛和其他感官處理的大腦功能障礙[1]。偏頭痛涉及硬腦膜及三叉神經血管系統傷害感受器的激活和敏化，并釋放神經肽，如降鈣素基因相關肽(CGRP)。5-HT1F受體激動劑是曲坦類藥物的潛在替代治療藥物[2]。Lasmiditan能夠通過血腦屏障，是有高選擇性和強效的5-HT1F受體激動劑，不具有血管收縮活性[3]，是一種新型的偏頭痛急性治療方法。Lasmiditan的療效在許多患者群體中具有有效作用，包括種族[4]。由于目前的治療方法在療效和耐受性方面都不能滿足所有偏頭痛患者的需求， Lasmiditan可能為偏頭痛患者提供另一種急性治療選擇。

1 Lasmiditan治療偏頭痛病理生理學機制

1.1 抑制中樞敏化 在豬、嚙齒動物、恒河猴的三叉神經末梢中檢測到5-HT1F受體mRNA與CGRP共定位，在三叉神經節(TG)、硬腦膜和大腦皮質中也檢測到5-HT1F受體mRNA[5]。在人類中樞神經系統中，它廣泛表達于與偏頭痛病理生理學有關的結構中，包括下丘腦、三叉神經節、藍斑和上頸脊髓[6]。Lasmiditan治療偏頭痛的潛力來自于它減少CGRP釋放的能力，CGRP在神經源性炎癥和外周致敏中起著重要作用，不受抑制的外周敏化可觸發中樞敏化和痛覺性三叉神經血管通路的難治性激活。之前的研究表明Lasmiditan可減少嚙齒動物三叉神經節電刺激誘導的三叉神經頸復合體(TCC)中cFos的表達[7]并抑制嚙齒動物外周和中樞連接的三叉神經節(TG)CGRP釋放[8]，其中c-fos的表達產生長期的神經元敏感化，導致中樞敏感化和三叉神經血管系統的持續激活。值得注意的是，Lasmiditan與TG內的谷氨酸神經元共定位，以及阻斷神經遞質谷氨酸的釋放，從而預防并可能逆轉中樞敏感化的發展[9]。因此，Lasmiditan可能通過抑制CGRP等物質的釋放抑制中樞敏化來減輕偏頭痛樣疼痛。

1.2 抑制三叉神經血管系統的激活 最新的一項研究中，Marta Vila-Pueyo等人通過建立偏頭痛及集束性頭痛電刺激模型，并記錄TCC體內細胞外神經元活動，證實靜脈滴注Lasmiditan可顯著降低TCC中自發神經元的活性，而低劑量1 mg/kg時則無明顯效果，并顯著減少了上泌涎核(superior salivatory nucleus，SSN)誘發的傷害性TCC神經元反應的激活，但不是脈絡膜血流反應，兩種劑量的Lasmiditan對平均動脈血壓沒有顯著影響[10]。與之前使用曲坦類藥物獲得的結果相比，Lasmiditan在減少TCC中的非特異性自發神經元活動方面有相似的效果，但在減少硬腦膜誘發的痛覺反應方面有較強的效果[11]。這都表明拉米替坦可能通過 TCC 減少三叉神經傷害性通路的激活，以減輕疼痛癥狀，并沒有在所研究的劑量下減少顱副交感神經特征。

1.3 抑制神經源性炎癥 有證據表明5-HT1F受體激動劑LY344864可減輕福爾馬林引起的炎癥性疼痛[12]。在此基礎上，通過建立神經性疼痛模型，證明了Lasmiditan減輕了具有神經性疼痛的大鼠的機械性疼痛，還可恢復神經損傷(SNI)大鼠脊髓線粒體的生成并抑制神經炎癥。即反復使用Lasmiditan可顯著抑制脊髓小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，抑制了促炎細胞因子的上調，包括IL-1β、 IL-6和TNF-α。表明Lasmiditan通過誘導線粒體生物發生和抑制脊髓的神經炎癥來改善神經性疼痛中的機械性異位性疼痛。此外研究還發現鞘內注射Lasmiditan 可以激活PGC-1α，最近的幾項研究表明，PGC-1α的激活可抑制神經炎癥[13,14]。因此，5-HT1F受體激動劑Lasmiditan的應用可能通過激活PGC-1α來抑制神經源性炎癥。

1.4 外周及中樞鎮痛作用 中樞神經系統水平的5-羥色胺能神經元局限于腦干并位于中縫核內。這些神經元投射到大腦的大部分區域[15]。其中5-HF1F受體分布于中樞神經系統的皮質、脊髓、海馬、藍斑、下丘腦、杏仁核、小腦、中縫背核、松果體等，周圍神經系統有子宮、腸系膜、血管平滑肌[16]。已經證明5-HT1F受體在大鼠背根神經節神經元中表達[17]，外周5-HT1F受體的激活具有鎮痛作用[18]。前述單劑量Lasmiditan減弱了SNI大鼠的機械異常疼痛，并被PGC-1α抑制劑SR-18292阻斷，Lasmiditan通過誘導線粒體生成和抑制神經炎癥，顯著減輕SNI大鼠的神經性疼痛[13]。

2 Lasmiditan相關不良反應

2.1 頭暈 在Lasmiditan的不良反應中，所有研究都發現頭暈非常常見(發生率為10%)。在一項3期臨床研究中，單次服用Lasmiditan后最常見的不良反應與神經系統有關，Lasmiditan治療組和安慰劑之間最顯著的差異是觀察到的頭暈發生率增加(分別為8.6%～18.1%和2.5%)[19]。此外，曲坦類藥物也有頭暈的報道，中樞神經系統不良事件在中樞外滲性強的曲坦類藥物中更常見[20]。在治療效果最佳的100 mg劑量下，發生頭暈的幾率最低[21]。一項前瞻性、隨機、開放性的Ⅲ期研究中，進行評估Lasmiditan治療多發性偏頭痛急性發作為期1 y的長期安全性和有效性。在本研究中，該研究評估了不良事件(AEs)、嚴重不良事件(SAEs)和TEAEs，在服用100 mg和200 mg Lasmiditan的患者中，分別有11.2%和14.4%的患者因眩暈而停藥[22]。

2.2 感覺異常 感覺異常是偏頭痛治療藥物的常見不良反應，其中在使用托吡酯的3項隨機對照試驗中，托吡酯(100 mg)導致51%的患者出現感覺異常，其中8%因感覺異常而停藥[23,24]。在關于Lasmiditan不良反應的一項Meta分析中，研究的3種劑量(50 mg、100 mg和200 mg)，100 mg的療效最好，與安慰劑組相比，Lasmiditan組的不良事件發生率更高，納入的不良反應強度均為輕度至中度，感覺異常和疲勞均呈現劑量-反應梯度[21]。

2.3 嗜睡 在SPARTAN和SAMURAI兩項試驗中報道的TEAE均與中樞神經系統相關，嚴重程度一般為輕度至中度，包括頭暈、感覺異常和嗜睡[25,26]。不良事件被認為是由于藥物的親脂性結構，導致通過血腦屏障的高滲透性[27]。GLADIATOR試驗共有2030名患者服用了1劑量的Lasmiditan來治療19879例偏頭痛發作，TEAE分析與先前的研究一致，嗜睡發生率為8.5%，未發現SAEs或心血管相關(cv)的TEAE的證據[28]。

2.4 其他 在偏頭痛預防性治療用藥中，不良反應還包括便秘、惡心和上呼吸道感染[29]，Lasmiditan報道的不良反應事件還包括肢體膿腫、癰、蜂窩織炎、胃炎等[22]。此外，潛在的藥物過度使用舒馬曲坦已被證實會引起藥物過度使用性頭痛，對大鼠模型的臨床前研究表明，Lasmiditan藥物過量會誘導皮膚異位痛發生，停藥后緩解，表明，Lasmiditan有誘發藥物過度使用頭痛的可能[30]。

3 結 論

偏頭痛是一種高度流行的神經系統疾病，是世界范圍內殘疾的主要原因。自20世紀90年代開發以來，曲坦類藥物一直被廣泛用于偏頭痛的急性治療；然而，他們的禁忌癥在很大一部分人口的繼發血管收縮特性。此外，曲坦類藥物并不是對所有偏頭痛患者都有效，有相當數量的偏頭痛患者報告需求未得到滿足。Lasmiditan是一種選擇性的5-HT1F受體，沒有血管收縮特性，在多個Ⅲ期隨機對照試驗中，與安慰劑相比，在偏頭痛的急性治療中顯示了顯著的療效。在臨床前研究及臨床研究中，其作用于偏頭痛機制逐漸被了解，其抑制三叉神經血管系統激活、抑制神經源性炎癥及中樞敏化和鎮痛作用逐漸被研究清晰，但是臨床試驗也顯示中樞神經系統的一些不良反應(如頭暈、感覺異常、嗜睡)發生率顯著，可能導致一些患者停藥。需要我們對不良反應進行進一步探索機制，以提出解決方法，更好的為偏頭痛患者服務。