X-Alport綜合征合并胡桃夾綜合征1例并文獻復習

毛苗苗，趙莉，魏子白，陳斌

（1.長治醫學院附屬和平醫院，山西 長治 046000；2.吉林大學第一醫院，吉林 長春 130021）

Alport 綜合征（alport syndorme，AS）是一種常見的且預后較差的遺傳性腎小球基底膜疾病，遺傳方式為常染色體隱形遺傳（AR）、常染色體顯性遺傳（AD）、X連鎖顯性遺傳（XD），分別因編碼基底膜的Ⅳ 膠 原 α3 鏈 、α4 鏈 、α5 鏈 的 基 因 COL4A3、COL4A4、COL4A5 突變所致，其中 XD 約占全部患者的85%，基因突變導致腎小球基底結構和功能穩定性遭到破壞，臨床特征為患者反復出現血尿、眼部異常、感音神經性耳聾及進行性腎功能下降，甚至進展至尿毒癥期[1]。胡桃夾綜合征（nutcracker syndrome，NCS）又稱左腎靜脈壓迫綜合征，是指左腎靜脈在通過腸系膜上動脈和腹主動脈間的夾角時，由于夾角的變小受到壓迫，從而引起血尿、蛋白尿、生殖靜脈曲張、甚至左腰腹部疼痛、頭疼、頭暈、食欲下降、全身疲乏、月經失調等一系列臨床表現[2]。Alport 綜合征和胡桃夾綜合征均是常見腎臟疾病之一，但目前同時罹患的報道罕見。現報道1例X-Alport綜合征合并胡桃夾綜合征。

1 臨床資料

患者，男，18 歲，因“發現蛋白尿8 年余”入院。既往：其母患腎炎病史，具體不詳。查體：全身略浮腫，眼、耳正常，余未見異常。入院后檢查：尿常規：尿潛血3+，尿蛋白2+，尿紅細胞計數127/μl，尿紅細胞22.9/HPF。24 h 尿蛋白：1.22 g。肝功：總蛋白56.5 g/L，白蛋白29.1 g/L。其余等未見異常。腎靜脈彩超：左腎靜脈腹主動脈左緣處內徑10.6 mm，腸系膜上動脈與腹主動脈夾角處內徑1.71，比值＞3。診斷：左腎靜脈受壓，符合“胡桃夾”現象。腎活檢病理報告：可見51 個腎小球，其中12 個球性硬化，其余腎小球系膜細胞和基質細胞輕度彌漫性增生，局灶節段中度加重，其中3 個節段性硬化伴球囊粘連。腎小球上皮空泡及顆粒變性，小灶狀萎縮；腎間質小灶狀淋巴單核細胞及多灶狀空泡細胞浸潤伴纖維化，小動脈壁輕度增厚。免疫：IgA（-）、IgM（+）、IgG（-）、C3（-）、C4（-）、C1q（-）、F（-）。符合：局灶增生硬化性腎小球病變，Alport 綜合征待除外。電鏡檢查：3 塊腎組織，可見4 個腎小球。腎小球基底膜彌漫厚薄不均、彌漫致密層分層狀改變，上皮足突大部分融合，未見致密物沉積。腎小管上皮空泡變性，部分萎縮；腎間質少量泡沫細胞浸潤。電鏡診斷：符合腎小球基底膜病變，Alport綜合征可能性大。

基因檢測報告：基因COL4A5，參考序列為NM_033380.2，核苷酸變化/變異名稱為c.3658G＞T，氨基酸變化p.Gly122Cys，基因亞區EX41，雜合性Hemi，染色體位置ChrX：107911602。

本例患者病史長，8年前發現蛋白尿，行腎靜脈彩超提示胡桃夾現象，6個月前24 h尿蛋白為7.78 g/24 h，未系統診治，現為進一步明確診斷就診。入院后查體全身輕微水腫，輔助檢查提示大量蛋白尿，低蛋白血癥，行彩超及病理活檢、光鏡檢查、基因檢測回報證實X-Alport 綜合征及胡桃夾綜合征，后給予ACEI或ARB類藥物治療。

2 討論

NCS好發于青春期至40歲左右的男性，主要癥狀為血尿和蛋白尿，而尿中紅細胞形態學檢查大多正常[3]，癥狀主要與患者左腎靜脈受壓有關。X-Alport 綜合征（X-linked alport syndorme，XL-AS）是遺傳性腎病最常見的遺傳方式，因COL4A5 基因突變所致，目前AS 并NCS 報道數量非常罕見。XL-AS發病患者中男性較多，且男性病情較重，主要與遺傳方式有關[4-5]。罹患兩種病的患者最常見的癥狀以血尿、蛋白尿多見，24 h 蛋白量與多種因素相關，主要與Ⅳ膠原蛋白結構及左腎靜脈壓迫程度有關。血尿來源及紅細胞計數也與個體有關，紅細胞形態有腎小球源性同時存在非腎小球源性血尿。本例患者提醒，蛋白尿可能為某些腎小球疾病的早期表現，初診NCS后，應密切觀察蛋白尿變化，如果隨年齡增長，蛋白尿無減少趨勢，而呈逐漸增多，需警惕合并其他腎臟疾病，應及時行腎臟活檢病理檢查，盡早進行正確診治。

北大醫院的研究顯示，胡桃夾現象在腎小球疾病患兒中經彩超檢查的檢出率可達21.4%～33.3%[6]。一般認為，NCS二維超聲診斷標準為平臥位時a/b 比值≥3，站立且脊柱后伸位15～20 min 后a/b比值＞4[7]。也有文獻[8]報道，以站立脊柱后伸位血流速度比值4.7作為兒童NCS的診斷標準。對長期血尿、直立性蛋白尿、左精索靜脈曲張、盆腔淤血綜合征等患者應常規進行腎靜脈彩超檢查，可實現觀察血流變化；還可變化體位，模擬加重左腎靜脈壓迫的狀況。彩超是診斷兒童NCS 首選的無創性檢查，具有簡單、經濟和可靠的優勢[9]，此外CTA 則可作為進一步了解具體結構、為治療提供客觀依據的方法。

1902年Gutllrie首次報道AS，20世紀70年代發現本病GBM 具有典型的超微病理改變，將電鏡下基底膜厚薄相間、斷裂、分層、花籃樣改變作為診斷的金標準[10]，本病例活檢病理提示局灶增生硬化性腎小球病變，電鏡下腎小球基底膜彌漫厚薄不均、彌漫致密層分層狀改變，Ⅳ型膠原a 以往研究[11]中免疫熒光以IgM 多見外，還出現IgA、IgG 等多種免疫復合物的沉積。雖然目前公認電鏡下腎臟的超微改變為診斷本病的金標準，但研究發現兒童AS早期，部分患兒電鏡下僅為基底膜變薄，因此，仍需結合皮膚活檢及相關基因檢測[11-12]。本研究檢測方法是二代基因測序法，檢出受檢者攜帶COL4A5 基因的一個半合子變異c.3658G＞T（p.Gly122Cys）。c.3658G＞T（p.Gly122Cys）變異是 COL4A5 基因的一個錯義變異，導致該基因編碼蛋白的第1 220 位氨基酸由甘氨酸變異為半胱氨酸，該變異未在正常人群基因組測序數據庫中檢出，且該堿基位點在脊柱動物中高度保守。COL4A5基因相關的Alport綜合征呈X連鎖顯性遺傳，雜合或半合子致病變異即可導致疾病發生。因此，COL4A5基因的c.3658G＞T（p.Gly122Cys）半合子變異可能與受檢者有關。

此外，NCS與薄基底膜腎病在臨床特征上存在較多相似之處，后者臨床表現為蛋白尿水平很少達到大量蛋白尿程度，其次較少累及耳腎等臟器，光鏡下普遍的底膜變薄是其診斷的重要依據，免疫組化很少出現Goodpasture 抗原或免疫復合物沉積；此外，還應與IgA 腎病相鑒別，IgA 腎病雖與 AS 有很多相同的臨床表現，但鑒別的關鍵之處仍為病理下免疫熒光示單純IgA 或IgA 為主的免疫球蛋白在系膜區的彌漫沉積，電鏡示電子致密物在系膜區的沉積。

蛋白尿不斷進展是促進腎功能不斷下降的重要因素，應積極減少蛋白尿。當疾病進展至終末期腎病時，首選治療方式為腎移植，由于Alport綜合征是一種家族性疾病，因此，必須仔細評估Alport綜合征患者的潛在活體親屬腎臟供者。無血尿的男性親屬是合適的候選者，相反X-連鎖遺傳性Alport綜合征雜合子女性是不合適的候選者[13]。