他汀類藥物相關性肌病的研究進展

漆文靜 綜述，郭秀明 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科,重慶 400016)

他汀類藥物通過抑制3-羥基-3甲基-戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)使甲羥戊酸途徑的代謝產物減少，如異戊酰焦磷酸、法尼基焦磷酸、輔酶Q10、角鯊烯等，以減少膽固醇合成及降低低密度脂蛋白的作用。膽固醇減少可能還會影響膽汁酸和維生素D等的代謝。65歲以上的世界人口中約有25%的人將他汀類藥物作為預防心血管疾病的藥物[1]。目前，使用較多的他汀類藥物有阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等。盡管他汀類藥物的理化性質不同，但所有他汀類藥物均能以不同的效力降低低密度脂蛋白水平。有時為盡快達到低密度脂蛋白水平目標值需強化他汀類藥物治療，加大他汀類藥物用量。隨著他汀類藥物的劑量增加，肌病發生率和停藥率明顯升高。雖然他汀類藥物在心血管疾病中的預防作用是公認的，但肌毒性是一個令人關注的問題。在臨床實踐中使用他汀類藥物的患者肌病發生率為7%～29%[2]。服用他汀類藥物的患者在登記處報告出現了肌肉不良反應者高達29%[3]。目前，應用最多的是根據美國國家心肺和血液研究所設定的定義，肌病是描述所有骨骼肌相關不良反應的一般術語；肌痛是指出現肌肉酸痛或無力伴肌酸激酶(CK)正常；肌炎是指出現肌肉相關癥狀(酸痛、無力、壓痛、僵硬等)，伴CK水平升高，通常CK水平低于正常值上限(ULN)的10倍；橫紋肌溶解癥是指既有肌肉相關癥狀，又有CK水平顯著升高，通常大于10倍ULN，并且伴隨著肌酐水平升高，出現肌紅蛋白尿或急性腎衰竭[4-5]。由于患者臨床表現多樣需與多種疾病相鑒別，需通過血清CK、肌電圖、肌肉活檢等方法協助診斷。服用他汀類藥物后引起的肌肉癥狀出現的中位時間一般是1個月[6]。一般停用他汀類藥物后CK值會逐漸降低，通常在1周內恢復正常，肌肉癥狀平均在2.3個月緩解[7]；但免疫介導的壞死性肌病服用他汀類藥物治療至發病時間一般是2個月至10年，中位時間一般是3年。停他汀類藥物后并不能明顯緩解癥狀，需經過激素及免疫抑制劑治療[8-9]。他汀類藥物相關性肌病(SAM)經過早期識別、診斷并停藥后患者預后一般較好。若發展成橫紋肌溶解癥則預后較差，可出現肌紅蛋白尿或急性腎功能衰竭，甚至死亡。

1 發病機制

HMGCR是膽固醇合成過程的關鍵酶，他汀類藥物通過抑制HMGCR使HMG-CoA無法轉化為甲羥戊酸。甲羥戊酸是許多類異戊二烯中間產物。類異戊二烯缺乏可能會導致轉運RNAs、糖蛋白、電子傳遞鏈蛋白血紅素A和泛素(輔酶Q10)的合成減少。骨骼肌對HMG-COA的敏感性是肝細胞的40倍[10]。

1.1肌膜興奮性改變 目前，猜想肌膜興奮性改變可能與肌病的發生有關[11]。由于肌膜內膽固醇減少，肌膜膽固醇和磷脂比例降低，導致肌膜穩定性降低，可能會影響鉀、鈉、氯離子通道，最終改變了細胞膜興奮性。骨骼肌中的氯離子控制靜息電位和膜復極化。有動物實驗指出，家兔長期使用辛伐他汀類藥物治療導致了膜高興奮性，這種膜高興奮性與氯電導失調導致肌強直相似[12]。總之，他汀類藥物使膽固醇合成減少，改變肌膜脂質比例，使肌膜不穩定，從而影響離子通道。

1.2抑制線粒體代謝 線粒體是細胞有氧呼吸產生能量的主要場所。LARSEN等[13]將辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀與L6成肌細胞和大鼠肌細胞共同培養，結果顯示,上述他汀類藥物均能降低膜電位能力、脂肪酸氧化和線粒體呼吸，使線粒體腫脹和細胞色素C釋放到肌漿，因此，其認為抑制線粒體呼吸的原因是抑制電子傳遞鏈及氧化磷酸化的解偶聯。他汀類藥物內酯形式明顯抑制線粒體-核復合體Ⅲ(CⅢ)的活性，抑制率高達84%。內酯形式的脫靶位點位于CⅢ的Qo結合位點。有學者指出，SAM患者肌肉組織中CⅢ酶活性降低了18%。與其酸形式比較，他汀類內酯在誘導細胞毒性、減少呼吸和線粒體ATP產生方面更有效[14]。總之，他汀類藥物可與CⅢ的Qo結合位點結合，抑制線粒體電子傳遞鏈及氧化磷酸化的解偶聯，從而降低線粒體呼吸、膜電位能力和脂肪酸氧化，最終引起肌病。

1.3輔酶Q10(COQ10)減少 他汀類藥物通過抑制甲羥戊酸途徑使COQ10合成減少。COQ10是氧化呼吸鏈電子傳遞鏈的重要輔助因子。有學者認為，COQ10減少可能是SAM的發病機制。COQ10減少會干擾線粒體氧化呼吸，使腺苷三磷酸(ATP)合成減少，導致肌漿內乳酸含量升高，由此可出現肌肉疼痛、無力等癥狀。EL-GANAINY等[15]發現，使用阿托伐他汀治療的大鼠同時補充COQ10將減輕肌病的表現，如顯著改善肌力，緩解運動耐量降低，可使CK水平恢復正常，可補充45%的ATP含量等。總之，他汀類藥物通過抑制HMGCR，導致甲羥戊酸途徑的下游產物——COQ10減少，出現肌痛、肌無力等肌病表現，可能與COQ10干擾線粒體氧化呼吸有關。

1.4促進細胞凋亡 他汀類藥物可通過使線粒體損傷和產生活性氧簇(ROS)誘導細胞凋亡。細胞凋亡是一個嚴格受到調控的細胞死亡的生理過程，線粒體在啟動細胞凋亡的內在途徑中發揮著關鍵作用。細胞色素C是線粒體電子傳遞鏈復合體Ⅲ和Ⅳ之間的電子穿梭物，當細胞色素C從線粒體位點釋放到細胞質中與凋亡蛋白酶激活因子-1和ATP形成凋亡小體，啟動凋亡通路。有研究發現，使用他汀類藥物治療的大鼠發生骨骼肌腫脹，骨骼肌線粒體ROS增加，且鈣離子內流引起的線粒體膜通透性過渡孔打開[16]，線粒體外膜破裂導致細胞色素C釋放到細胞質中，并誘導細胞凋亡[17]。此外，有研究發現，辛伐他汀可誘導小鼠C2C12肌管和腓腸肌細胞凋亡[18]。有學者對接受他汀類藥物治療的患者和未接受他汀類藥物治療的對照組患者的三角肌活檢進行了研究，結果顯示，有他汀類藥物相關肌肉癥狀的患者三角肌中ROS產生增加，而對照組患者則沒有[19]。ROS是線粒體通透性轉換孔(mPTP)通道開放的輔助因子。線粒體基質和細胞質通過開放的mPTP通道而連接，激活了半胱氨酸蛋白酶家族，從而誘導細胞凋亡。總之，細胞色素C從被破壞后的線粒體膜中釋放到細胞質，在ATP存在下誘導細胞凋亡；線粒體ROS產生通過打開了mPTP通道，激活半胱氨酸蛋白酶家族而誘導細胞凋亡。

2 危險因素

2.1年齡、性別 65歲以上的人發生藥物性肌病風險顯著增高，可能是因為老年人合并疾病較多，大多數均有肝、腎功能衰退。有研究發現，性別也是發生藥物性肌病的危險因素之一。女性骨骼肌不良反應發生率為67%，男性為20%，可能是由于女性體積相對偏小，單位體重藥物劑量增加[20]。

2.2劑量 藥物性肌病發生率與劑量呈正相關。4項大型隨機對照試驗結果顯示，與低劑量組比較，高劑量他汀類藥物治療患者發生肌病增加了10倍[21]。2.3聯合用藥 藥物之間的相互作用是肌病發生的不可忽視的原因。他汀類藥物與胺碘酮、鈣通道阻滯劑、秋水仙堿、環孢霉素、依替米貝、纖維素類藥物(如吉非他嗪) 、煙酸、蛋白酶抑制劑等同時使用會增加肌病發生率[22]。阿托伐他汀和辛伐他汀是細胞色素P450 3A4的底物，細胞色素P450 3A4會增加阿托伐他汀和辛伐他汀的暴露，使肌病發生率增加，甚至出現嚴重的橫紋肌溶解，而細胞色素P450 3A4抑制劑較少影響匹伐他汀[23]。

2.4其他系統疾病 大多數藥物經肝、腎代謝和排泄，肝、腎功能障礙者不能及時代謝該藥物，引起藥物在體內蓄積，血藥濃度相應增加，導致肌肉毒性風險增加，所以，肝、腎功能衰竭患者肌肉毒性增高。甲狀腺功能減退者也能增加肌病發生風險，考慮甲減患者能量代謝較低，導致COQ10缺乏，影響線粒體功能，抑制能量生成[24]。

2.5遺傳因素 藥物轉運體OATP1B1(基因名為SLCOB1)基因多態性與SAM有關。全基因組關聯研究發現，60%的SAM患者具有位于SLCO1B1基因內的單核苷酸多態性，該基因編碼一種調節他汀類藥物肝臟加工的蛋白質[25]。

3 臨床表現及分類

3.1臨床表現 SAM患者臨床表現多樣，肌肉無力是最常見的癥狀，可單獨出現，也可伴肌肉疼痛或肌肉痙攣。肌肉無力和(或)疼痛通常出現在大腿、背部、臀部、小腿的大肌群，表現呈對稱性且多數發生在肢體近端；而肌肉痙攣則不對稱地影響手腳的小肌肉群[26]。有些患者僅出現血清CK水平升高，若CK水平顯著升高(多數為ULN的10倍以上)且出現嚴重的肌病癥狀(肌無力、疼痛、痙攣等)、伴肌紅蛋白尿或急性腎衰竭應考慮橫紋肌溶解癥。抗HMGCR抗體介導免疫壞死性肌病患者主要表現為呈對稱性近端肌肉無力，多有肌肉疼痛，部分患者可出現關節疼痛、吞咽困難、雷諾現象、皮疹等表現。

3.2分類 國際專家研討會就SAM提出了標準化的術語及分型[27]：(1)SAM0型，CK升高，但小于4倍ULN，無肌肉癥狀；(2)SAM1型，可以忍受的肌肉癥狀，CK正常；(3)SAM2型，難以忍受的肌肉癥狀，CK升高,但小于4倍ULN；(4)SAM3型，無論有無肌肉癥狀,CK升高4～10倍ULN；(5)SAM4型，嚴重肌病，CK升高10～50倍ULN，伴隨肌肉癥狀；(6)SAM5型，橫紋肌溶解癥，定義為CK升高,CK大于10倍ULN，且伴隨肌肉癥狀和腎損害的表現或CK升高大于50倍ULN；(7)SAM6型，自身免疫介導的壞死性肌炎，定義為血清檢出HMGCR抗體，肌肉活檢有HMGCR表達。同樣，國家脂質協會他汀類藥物肌肉安全工作組將他汀類藥物相關的肌肉不良事件的臨床表現分為4個類型:肌痛、肌病、肌炎和肌壞死(包括橫紋肌溶解)。肌痛定義為有肌肉疼痛或流感樣癥狀(肌肉壓痛、僵硬、彌漫性疼痛或痙攣)，CK水平正常。肌病定義為有肌肉無力不伴肌肉疼痛，CK正常或升高。肌炎定義為肌肉炎癥，通常伴有疼痛或其他肌肉癥狀(如壓痛、僵硬、痙攣等)，肌肉活檢有白細胞浸潤，CK水平中度升高。肌壞死定義為有肌肉損傷伴隨不同程度CK升高(CK>3倍ULN為輕度，≥10倍ULN為中度，≥50倍ULN為重度)。最嚴重且罕見的肌壞死形式是橫紋肌溶解，骨骼肌分解導致大量CK和肌紅蛋白釋放到血液中，可能發生肌紅蛋白尿和急性腎功能衰竭(血清肌酐增加0.5 mg/dL)[28]。

4 輔助檢查

4.1血清學檢查 目前，診斷SAM經典的檢查指標為血清CK。但在臨床上具有一定的誤導性，因為在無肌病情況下也可能出現CK水平升高。反之，CK正常也不能排除SAM，如SAM1型。運動可使服用他汀類藥物患者的CK水平進一步升高且與劑量無關。一些研究表明，脂肪酸結合蛋白3和肌球蛋白輕鏈1是骨骼肌毒性最有效的生物標志物。在最近的一項研究中BURCH等[29]提出，骨骼肌鈣蛋Ⅰ、肌球蛋白輕鏈3、CK M亞型和脂肪酸結合蛋白3與CK和天冬氨酸轉氨酶是監測藥物誘導的骨骼肌損傷的合適的生物標志物。但這些生物標志物因在血液中的清除速度較快且依賴腎功能、肌毒性物質類型，因此，其臨床使用受限[30]。有學者認為，血清微小RNA(miRNA)可作為組織損傷的生物標志物。血清miR-133a/b水平已被報道為心臟和骨骼肌毒性的靈敏和特異性標志物。MIN等[31]提出，miR-499-5p可作為他汀類藥物性肌肉損傷的生物標志物，因其發現在馬拉松運動員比賽24 h后血漿miR-499-5p水平增加;在培養的C2C12肌管中肌肉收縮聯合他汀類藥物暴露時細胞外miR-499-5p水平升高。miRNA半衰期較長，是監測藥物誘導的骨骼肌損傷的合適的生物標志物，但需更多的研究證實其在他汀類藥物治療患者中的特異性和靈敏度。

4.2自身免疫性抗體 免疫介導的壞死性肌病可有抗HMGCR抗體陽性，具有特異性[32-33]。有研究發現，92.3%患有抗HMGCR陽性壞死性肌病的老年患者服用了他汀類藥物[34]。未使用他汀類藥物的患者也可檢出抗HMGCR抗體。有文獻報道了抗HMGCR抗體的出現與他汀類藥物史之間無明顯相關性，但大多數抗HMGCR抗體出現在服用他汀類藥物的患者中[35]。

4.3肌電圖檢查 SAM患者肌電圖檢查表現為肌源性損害，可出現肌強直電位，伴纖顫電位、正銳波，以及肌病的運動單位動作電位等。

4.4肌肉活檢 SAM患者肌肉活檢可見壞死性肌纖維伴或不伴炎癥細胞浸潤。

5 診 斷

如果在使用他汀類藥物后(通常在開始服用他汀類藥物后的4～6周)出現肌肉無力、疼痛，伴隨CK正常或升高；肌電圖檢查呈典型肌源性損傷，伴纖顫電位、正銳波，肌病的MUAPs偶有肌強直放電；肌肉活檢見壞死性肌纖維伴或不伴炎癥細胞浸潤；停用該藥物后癥狀減輕，但抗HMGCR抗體介導免疫壞死性肌病停用他汀類藥物數個月肌肉癥狀仍無改善，需使用激素有時需聯合使用免疫抑制劑、丙種球蛋白、血漿置換才能改善肌肉癥狀；符合這些表現者可明確藥物性肌病的診斷。

6 治療及預防

6.1治療 大多數患者立即停用導致肌病的藥物可緩解癥狀。如果服用某藥后出現肌無力或橫紋肌溶解應立即停用該藥物。血清CK最快可在1周內恢復正常[32-33]，肌肉疼痛和無力通常在停藥后數周至數月內緩解。他汀類藥物一般在停用2個月左右時癥狀可緩解；少數患者如他汀類藥物引起的免疫介導的壞死性肌病需用糖皮質激素或靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換治療。靜脈注射免疫球蛋白可成為他汀類藥物引起的免疫壞死性肌病的單一治療方法[36-37]。

6.2預防 通過使用最低劑量的藥物來達到治療目的，避免使用增加SAM風險的藥物進行綜合治療。另外，要嚴格判斷藥物的治療作用與不良反應，如在服用他汀類藥物期間血清CK升高在2倍以內是可以觀察的，不能因CK值稍升高或出現輕微肌痛而停用他汀類藥物。若CK持續升高(2～10倍ULN)認為與使用他汀類藥物有關引起的肌病可考慮他汀類藥物減量或停藥，需定期監測CK值；有研究表明，92.2%的患者因出現SAM而停止他汀類藥物治療后CK恢復至正常范圍內，不伴肌肉癥狀、肌紅蛋白尿、急性腎衰竭時可嘗試使用新的他汀類藥物，并可耐受12個月以上[38-39]。因此，當使用某一種他汀類藥物出現肌病癥狀時可暫時停藥或換另一種他汀類藥物。水溶性他汀類藥物較少出現肌肉毒性，如普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等，但其降低低密度脂蛋白的效果較差。對CK大于或等于10倍ULN的患者及時停藥，不應嘗試使用其他的他汀類藥物。

7 預 后

大多數SAM患者預后較好。他汀類藥物引起的肌毒性通常是可逆的，但如果延誤治療部分患者可出現嚴重后果，如永久出現肌無力或持續存在肌肉酸痛，甚至殘疾等。少數患者可發展為急性嚴重的壞死性肌病出現近端肌肉無力、肌紅蛋白尿并可能導致腎功能衰竭，甚至死亡。