從血瘀論治冠心病合并抑郁的研究進展

劉 用，李 蒙，劉 佳，莊 銳，劉碧絨，馬立永，潘 熠，張立晶

《中國心血管健康與疾病報告2019》指出，中國心血管病人數達3.3億人，其中冠心病1 100萬人[1]，占心血管病病人的3.3%，成為心血管疾病的重要組成部分。冠心病病人因病程遷延不愈、長期服藥、家庭壓力、社會因素等原因，使冠心病合并抑郁的人數越來越多[2]。研究顯示，15%～20%的冠心病病人合并抑郁[3]，患病率高于普通人群2～4倍，并且抑郁對社會經濟造成巨大的負擔[4]。因此，冠心病、抑郁共病的問題不容忽視。目前，西醫抗抑郁治療方案主要包括心理治療和藥物治療。心理治療因其費用高、受眾小等問題獲益人群較少[5]。藥物治療因具有一定的依賴性、耐受性等不良反應，臨床效果欠佳。研究表明，中醫藥改善冠心病合并抑郁的臨床療效及安全性良好[6]。根據其臨床表現，中醫將抑郁歸于“郁證”等范疇，將冠心病歸于“胸痹”等范疇，冠心病合并抑郁的理論多從“肝郁氣滯”或“心主神明”探討，但血瘀是冠心病合并抑郁的重要病理基礎，治療應注重活血化瘀。本研究從血瘀角度探討冠心病合并抑郁的病機及治法，以期為臨床工作提供新的思路。

1 胸痹與血瘀的關系

胸痹的主要病機為“陽微陰弦”，病性屬本虛標實。血瘀作為“標實”的病機，在冠心病的發生、發展中有著重要意義，正如《素問·痹證》云：“脈者……澀則心痛”，心脈痹阻，不通而痛。研究顯示，超過50%的胸痹病人為血瘀證，臨床表現為胸痛，痛處固定不移，舌紫暗，舌下瘀斑，脈結代等[7]。從病機而言，多種因素可以導致血瘀，“心藏血脈之氣”，素體氣虛或久病氣血虛弱，心氣無力推動血液運行，血行不暢，痹阻心脈，發為胸痛；終日伏案少動，胸陽不展，或平素陽氣不足，無力推動血液運行，脈絡痹阻，而成胸痛；情志郁結，氣機不暢，久則氣滯血停，血流不暢，脈絡瘀滯，發為胸痛；陽氣虛弱，外寒乘虛侵襲，以至陰寒凝滯，痹阻心脈，發為胸痛。如《醫門法律》云：“胸痹心痛……陰得乘之”，《類證治裁·胸痹》曰：“陰乘陽位而為痹結也”；肺中蘊熱，灼津液為痰，痰熱結于胸中，痹阻氣機，氣滯則血行緩慢，引起胸痛；熱灼津液，熱結津虧，久則血脈痹阻，發為胸痛[8]。研究表明，冠心病中后期，有形之血瘀滯導致無形之氣不暢，證型以血瘀氣滯為主[9]。王東海等[10]對2 648例冠心病病人的回顧性研究發現87.20%的病人有血瘀因素。冠心病血瘀證研究已經逐漸成了熱點，以活血化瘀為主的冠心病治療方案更是取得了明顯療效。陳可冀院士團隊長期致力于冠心病血瘀證的研究，基于病證結合的模式，制定了冠心病血瘀證診斷標準，在臨床及研究中廣泛使用。

2 郁證與血瘀的關系

《證治匯補·郁證》云：“郁病雖多，皆因氣不周流。”臨床上多認為肝郁氣滯為郁證的基本病機，故治療也以疏肝解郁為主，正如《素問·六元正紀大論篇》曰：“木郁達之”，《證治匯補·郁證》云：“郁證雖多……法當順氣為先”，以“達木”“順氣”之法來治療郁證。然《素問·玉機真臟論》云：“脈道不通，氣不往來”。說明血瘀也可以導致氣機不暢。《金匱要略》曰：“病人胸滿，唇痿舌青……為有瘀血”。也佐證了瘀血導致氣滯，出現胸滿癥狀。氣滯雖為郁證的重要病機，但氣滯和血瘀可相互影響，互為因果，血瘀亦不可忽略。胸痹病人形成了“血瘀”的病理基礎，不僅心脈痹阻，血瘀證積分也更高[11]，從血瘀理論探討郁證具有實踐意義。

王清任提出了“血瘀致郁論”，其《醫林改錯·血府逐瘀湯所治癥目》云：“有病急躁，是血瘀”“瞀悶，即小事不能開展，即是血瘀”。黃錦鵬[12]也提出“郁”的病機主要為氣血郁滯和情志怫郁，強調血瘀在郁證發生、發展中的重要性，治療上須保持氣血通暢，正如《古今醫統大全》云：“諸病久則氣滯血凝而成郁結……郁滯一開，則氣血通暢，而諸病各自以其方而易愈也”。

3 冠心病和抑郁共病的機制

雖然冠心病和抑郁共病的機制并未完全闡明，但現代醫學研究多從血小板功能障礙、免疫炎癥反應、內皮功能障礙、血脂異常等方面探討[13]，均與血瘀關系密切。

3.1 血小板功能障礙 即冠心病合并抑郁癥病人血液中血小板更容易活化和聚集。胡文娟等[14]認為血瘀證即活化的血小板促進血栓形成，血小板的活化和聚集是血瘀證重要的生理、病理基礎。當血管內皮損傷時，血小板的活化、聚集、黏附、分泌等功能增強，使血液處于高凝狀態[15]，血行不暢，發為血瘀證。從臨床表現來看，血瘀證常表現為疼痛部位固定不移、皮膚瘀斑、唇舌紫暗等；血小板的功能障礙同樣可以引起皮膚或者黏膜出血等。

3.2 免疫炎癥反應 研究表明，炎癥在冠狀動脈粥樣硬化的發展過程中起著至關重要的作用，并且炎癥可以引發斑塊的不穩定，誘發血栓形成[16]。2019年美國心臟協會(AHA)會議公布的COLCOT實驗結果顯示，秋水仙堿能夠明顯降低新近心肌梗死的心血管事件風險[17]，充分說明抗炎治療的有效性。而抑郁癥可引起持續炎癥狀態，抑郁癥病人體內白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等多種炎性因子水平升高[18]。炎癥反應可能是冠心病和抑郁相互影響的橋梁之一。研究發現，血瘀證病人IL-6、TNF-α、C反應蛋白(CRP)等炎性因子水平高于非血瘀證病人[19]，冠心病病人是否通過血瘀介導的炎癥反應導致抑郁的發生，值得進一步研究探討。

3.3 內皮功能障礙 血管內皮具有止血、抗凝、纖溶、調節血管運動張力等作用。研究發現內皮功能障礙與抑郁明顯相關[20]，抑郁可以通過抑制血管舒張因子一氧化氮(NO)的合成等機制，影響血管內皮功能。而內皮功能障礙可以導致血小板聚集、炎性細胞浸潤、血管舒張不足等，直接參與冠狀動脈粥樣硬化和血栓的形成。因此，血管內皮功能障礙可能是冠心病和抑郁共病的中間機制。研究表明，血瘀證時血栓素A2/前列環素(TXA2/PGI2)、內皮素(ET)/NO等血管活性因子水平降低[21]，進而影響血管內皮功能。因此，血瘀降低血管活性因子，影響血管內皮功能，參與冠心病和抑郁共病的中間機制，或許可以解釋“血瘀致郁”。

3.4 血脂異常 研究表明，抑郁可以使體內交感神經活性增強，兒茶酚胺升高，去甲腎上腺素、腎上腺素分泌增加[22]，導致脂質代謝紊亂。而血脂作為冠心病發生、發展的獨立危險因素，對于冠心病病人的預后有著重要意義，尤其需要關注低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，指南要求對于極高危的冠心病病人LDL-C需控制在1.4 mmol/L以下。血脂異常作為冠心病合并抑郁共病的潛在機制之一，在血瘀證的形成中亦發揮著重要作用，其中血瘀證具有“黏”“濃”“凝”等血液流變學特點。“濃”的特點即包括三酰甘油、膽固醇的升高[23]。楊曉燕等[24]研究認為，血脂通過影響紅細胞的變形、聚集能力，從而影響微循環的灌注，使血液黏稠度增加，導致血瘀證。

4 冠心病合并抑郁的治療

針對冠心病合并抑郁的證型，目前臨床上尚無統一定論，中國中西醫結合學會心血管病專業委員會將雙心疾病分為心血瘀阻證、肝氣郁結證等6種證型[25]；胡大一教授等將雙心疾病分為氣滯血瘀型、肝郁氣滯型等8種證型[26]。蘇翔等[27]報道，冠心病合并抑郁病人中血瘀型占20.69%[27]。崔俊峰等[28]研究發現，在冠心病合并抑郁病人中醫證候要素中，血瘀的頻率大于肝郁。由此可見，血瘀在胸痹合并抑郁的發生發展中起著重要作用，主要分為6個證型，①氣虛血瘀證：胸隱痛，精神抑郁，或心悸膽怯，舌質淡，苔薄白，脈細緩，治則活血兼補氣，方用補陽還五湯加減；②陽虛血瘀證：心悸而痛，怕冷，自汗，舌質淡，苔白或膩，脈沉細，治則活血兼溫陽，方用溫陽活血方加減；③氣滯血瘀證：精神抑郁，情緒不寧，心胸滿悶，善太息，脘悶噯氣，舌淡紅，苔薄膩，脈弦，治則活血兼行氣，方用血府逐瘀湯加減；④寒凝血瘀證：胸痛因氣候驟冷而發病或加重，苔薄白，脈沉緊等，治則活血兼散寒，方用枳實薤白桂枝湯加減；⑤痰凝血瘀證：胸悶痛，心悸眩暈，情緒不寧或眠差，痰多舌胖大有齒痕，苔白滑，脈弦滑，治則活血兼行氣化痰，方用瓜蔞薤白半夏湯加減；⑥熱壅血瘀證：胸悶，心煩失眠，口干口苦，大便干，舌暗苔薄黃，脈滑數，治則活血兼清熱，方用清熱活血湯加減[8]。

上述證型以血瘀證為主，兼有氣虛、陽虛、氣滯等證候要素。國醫大師顏德馨教授將本病的辨治概括為活血化瘀、凈心醒腦，針對血瘀于內，擾亂心神這一關鍵病機，以血府逐瘀湯為基礎方加石菖蒲、黃連等，效果良好[29]。王琦院士以血府逐瘀湯治療血瘀質的郁證病人，二診時病人胸悶、失眠、頭痛、乳房脹痛等癥狀已明顯減輕[30]。劉玉潔教授治療經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后合并抑郁時注重活血化瘀藥的應用。方劑常用丹參飲或旋覆花湯，注重調心安神，倡導心理疏導[31]。研究表明，血府逐瘀湯可以調節5-羥色胺(5-HT)水平以達到鎮靜的效果[32]，抑制細胞凋亡而保護心肌[33]，且多種活血化瘀類中藥可以抑制血小板聚集、黏附[34]，增強冠心病二級預防的治療效果，部分具有抗抑郁的功效，如：川芎、姜黃、郁金、乳香、丹參、西紅花、龍血竭等。具體機制包括：間接影響γ氨基丁酸 (GABA)A受體、直接抑制生長激素釋放因子作用、部分抑制單胺氧化酶 A(MAO-A)、單胺氧化酶 B(MAO-B)活性等。

5 小 結

冠心病病人中血瘀與抑郁的發生發展密切相關。在治療上，目前臨床多采用疏肝解郁為主，但不可不考慮血瘀的因素，從活血化瘀論治冠心病合并抑郁。在臨證時，應該考慮個體化治療，辨證論治，不拘泥于一方一證，不著眼于一臟一腑，以達到療效，改善癥狀為目的。