濕性老年性黃斑變性診治研究進展*

丁渲恒 綜述，彭 惠 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院眼科，重慶 400016)

老年性黃斑變性(AMD)是一種因感光器-視網膜色素上皮(RPE)復合體遲發性、退行性病變所致的黃斑區病變，臨床特征是逐漸加重的視覺損害。目前，AMD所致使老年人視力下降在眼科疾病中占有一定比例，據估計2020年全球AMD患者多達1.96億，而2040年AMD患者預計可能不少于2.88億[1]。RPE細胞是一種分化成熟的細胞，有維持感光細胞所需要的多種功能。RPE在衰老過程中會產生一種在RPE和Bruch膜內膠原區間的細胞外、多形態物質，稱作玻璃膜疣。黃斑區出現玻璃膜疣多意味著AMD的起病[2]。RPE的局灶性脫離、視網膜萎縮、Bruch膜和視網膜之間的新血管生長等病理特征，可進展為地圖狀萎縮性或脈絡膜新生血管(CNV)性AMD，二者也分別稱為干性AMD和濕性AMD[2]。

1 AMD的臨床特點及診斷方法

干性AMD多表現為后極部對稱性的不同種類、不同分布、不同大小的玻璃膜疣，因形態學分類的不同，多將其分為圓點型、網狀型和混合型三大類。色素紊亂是AMD中常見的現象，患者眼底可見局灶性色素沉著或色素沉著減退。RPE上進行性、邊界清楚的萎縮斑塊可能出現在中心凹旁區域。隨著時間推移，萎縮的斑塊擴大并可能合并，形成地圖狀萎縮。濕性AMD除了玻璃膜疣，還能發現RPE脫離、視網膜內出血和CNV，患者眼底可見邊界清晰的視網膜灰色區域。關于AMD的診斷方法，臨床上常有光學相干斷層掃描(OCT)、OCT血管成像(OCTA)及熒光素眼底血管造影(FFA)等方法。

1.1OCT及OCTA OCT于1991年開始用于眼科檢查，最初用作對視網膜和玻璃體視網膜界面的評估。目前，OCT具有更高分辨率及更短檢查時間等特點，可更容易地區分視網膜內外層、RPE和脈絡膜，因此OCT常作為視網膜診斷檢查的一部分[3]。如，玻璃膜疣可能出現在RPE水平，OCT能顯示出地圖狀萎縮丟失的萎縮區內RPE層和光感受器帶。視網膜下或視網膜內的液體可通過OCT圖像觀察到，液體以黑色缺失或隆起出現，常提示濕性AMD。當FFA無法給出明確診斷時，臨床上常用OCT觀察治療效果。OCTA對視網膜和脈絡膜的生理和病理性新生血管及血流有更明確的圖像顯示。與FFA相比，OCT擁有對視網膜和脈絡膜各層血流分層的可視化能力，通過清晰的呈像，可對致病討論點和概念的建設提供了新的思路。上述這些參數的變化與頻域OCT的變化密切相關，因此可將其作為新的活性參數，用于治療效果的評估和穩定參數或重復治療的參考[3]。與FFA相比，OCT及OCTA為非侵入性檢查，且所需時間更短。然而，圖像質量、分辨率、偽影、檢查過程中患者配合程度不佳，以及設備靈敏度、清晰度和眼底曝光狀況等因素影響了OCT的測量精度，且在中央凹受累的情況下，也難以采用OCT測定[4]。

1.2FFA 雖然詳細的眼鏡檢查通常可以鑒別AMD特征性病變，但FFA可獲得完整的血管改變圖像。AMD的血管造影診斷旨在揭示滲出(染料滲漏)及其來源。此外，FFA可以幫助確定新生血管復合體的類型(經典或隱匿型)、邊界、成分和位置。經典型CNV出現在動脈期，可在早期階段識別，此時CNV顯影出強烈的、有明顯邊界的強熒光，且新生血管的毛細血管網可表現為網狀；在后期則表現為強熒光增強并擴散，且輪廓開始模糊。隱匿性CNV可分為兩種形態：(1)血管性漿液性色素上皮脫離型，主要表現為不規則強熒光，輪廓模糊，血管顯影晚。(2)隱匿性CNV Ⅱ型，可觀察到多處點狀強熒光，晚期熒光滲漏且多表現出彌漫性，在早期階段無法明確滲漏來源。目前，OCT及OCTA逐漸代替FFA成為AMD的首選輔助檢查方法。

1.3吲哚菁綠血管造影(ICGA) ICGA是廣泛應用于脈絡膜組織病理的光診斷方法[5]，主要用于診斷脈絡膜血管息肉樣病變(PCV)。ICGA可顯示出PCV分支血管網和息肉樣病變，但需要與經典AMD進行鑒別。ICGA屬于侵入性檢查，偶爾會導致一些不良反應，如惡心、血管迷走神經反應和過敏反應。如果吲哚菁綠不小心被皮下注射，可引起皮膚變色，并持續數周[5]。FFA可用于大多數視網膜內血管病變的檢測，但診斷、評估和分類視網膜血管瘤增生(RAP)時，只有依靠ICGA顯示脈絡膜血管。與其他CNV相比，RAP進展不同，治療時的反應也不同。

1.4眼底自發熒光(FAF)成像 FAF可用于評估疾病和衰老過程中的RPE[6]，其能通過顯示RPE組織中的脂褐素活性來提供RPE和光受體活性的信息。2019年，KARASU等[7]回顧性評估了8例脈絡膜血管病變患者，患者經手術移除中央凹下脈絡膜新生血管膜后將自體RPE、Bruch膜、毛細脈絡膜及脈絡膜全層補片從視網膜赤道部分離并置于黃斑下方，術后隨訪7～30個月，采用FAF檢查時表現出自身熒光，且脂褐素評價為有活性。該研究指出，FAF在監測移脈絡膜及RPE活性方面具有重要作用。

2 AMD的治療

目前，已有關于改善或延緩AMD病情的重大進展，但仍沒有方法能治愈該疾病。

2.1激光治療 激光治療視網膜，特別是對RPE的激光治療，能減緩或防止AMD的進展，其主要是通過改進RPE的功能來實現。激光治療被認為能改善RPE的吞噬作用，從而阻止玻璃膜疣和色素改變，使整個視網膜的功能得到改善[8]。2015年，Cochrane協作組織對激光治療AMD的相關研究進行系統分析，未能確定常規激光治療對AMD進展的任何影響，盡管玻璃膜疣的確有所減少，但對疾病進展沒有積極影響，而且晚期AMD和視力喪失的發生率與對照組無顯著差異[9]。因此，目前并不推薦單純采用傳統激光治療任何階段AMD。

2.2光動力療法(PDT) 20世紀90年代末，臨床開始采用PDT治療AMD。光敏劑維替泊芬靜脈注射劑量為6 mg/m2，低能量時可見紅色激光(689 nm)進行光子激活。活化的染料形成反應性自由基，損害血管內皮并使新生血管閉塞。維替泊芬是被美國食品藥物管理局(FAD)批準用于治療AMD的藥物，且多項研究已證實，PDT治療AMD是有效、安全的[10]。因為光敏劑對CNV的選擇性使其比正常血管更能保留染料，能夠直接定位病變區域而不損傷周圍組織。但隨著更多、更有效的AMD治療方法的出現，臨床以較少采用PDT治療濕性AMD。目前，AMD的治療以抗血管內皮生長因子(VEGF)治療為主，PDT已極少單獨使用。

2016年，一項meta分析顯示，治療第12個月時，單藥組(抗VEGF)最佳矯正視力(BCVA)優于聯合組(PDT聯合抗VEGF)，但2組在其他指標上無顯著差異[10]。該研究提示，抗VEGF單藥治療比聯合治療對視力恢復更有效，但兩種治療方法對視網膜中央厚度(CRT)和注射次數的影響還需要進行更多的大樣本研究。因此，對于單藥治療無效的AMD患者，可考慮二線藥物聯合治療。

2.3抗VEGF治療 玻璃體腔注射抗VEGF治療可阻止新生血管形成，減少血管滲漏，因此能相對減緩或改善濕性AMD對視力的損害。

2.3.1貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆IgG1，能與VEGF-A亞型結合，用于癌癥治療[11]。貝伐珠單抗與眼用抗VEGF藥物擁有類似的療效且成本低廉，其在FAD批準雷珠單抗治療濕性AMD之前，已作為一種非適應證治療藥物用于臨床，且目前仍是治療濕性AMD的選擇之一。目前，已有不少研究證明貝伐珠單抗治療AMD的效果不亞于雷尼珠單抗[11]。關于貝伐珠單抗由于缺乏抑制VEGF的特異性而導致嚴重不良事件發生率較高的爭論，目前尚未解決。VAN ASTEN等[12]從社會角度對各類抗VEGF藥物進行效益分析時發現，每年使用貝伐珠單抗的治療費用約為27 087美元，阿柏西普約為31 000美元，雷珠單抗約為33 000美元，三類藥物的治療效果無統計學差異，但貝伐珠單抗成本最低。關于貝伐珠單抗超范圍使用的合理性仍在討論中，但貝伐珠單抗仍不失為是一種有效、安全、廉價的治療濕性AMD的選擇。

2.3.2雷珠單抗 雷珠單抗是一種重組人源化IgG1單克隆Fab片段，以眼部使用為基礎設計，通過貝伐珠單抗相同的親本抗體產生，能結合VEGF-A[2]。雷珠單抗安全、有效，用于臨床已超過15年，目前仍為濕性AMD治療的一線用藥。有研究通過對比雷珠單抗與阿柏西普的療效發現，治療超過12個月時，二者在平均視力增加和注射次數方面無顯著差異；治療超過24個月時，二者在黃斑區萎縮的發展或生長速率方面無顯著差異[13-14]。

2.3.3阿柏西普 阿柏西普是一種抗VEGF-A藥物，對VEGF-A、VEGF-B亞型等有著高親和力，于2011年被FAD批準用于濕性AMD治療[15]。阿柏西普是由人VEGF受體1及受體2配體結合結構融合到IgG1片段結晶區組成的重組融合蛋白[15]。在玻璃體腔中，阿柏西普對VEGF的親和力高于雷珠單抗，更大的親和力可以轉化為更高的療效，或如數學模型預測及早期臨床試驗所支持的，阿柏西普治療劑量更少但對眼睛的作用持續時間更長[16]。有研究隨機將2 419例患者分為每月0.5 mg組、每月2 mg組、每2個月2 mg組，雷尼單抗每月0.5 mg組，各阿柏西普組治療療效均不亞于雷珠單抗組，提示阿柏西普較高的結合親和力能支持藥物持續作用，且每2個月1次的藥物注射方案有可降低頻繁手術帶來的風險及經濟負擔[16]。有研究在最初3個月內于玻璃體腔注射阿伯西普2 mg(每月1次)后并延長注射藥物的間隔2、4周，結果顯示，患者在第52周時視力和解剖結構有明顯改善，并將結果維持到第96周，其中2周組和4周組結果相似[17]。

2.3.4康柏西普 康柏西普與阿柏西普結構類似，對VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子親和力高[18]。康柏西普的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗結果證明，其可有效改善濕性AMD患者BCVA、CRT，并可縮小CNV面積，在治療第3個月時患者BCVA已有較明顯改善，第12個月時部分患者BCVA仍有提高，而且1年內多次玻璃體腔注射康柏西普未出現不良反應。康柏西普治療濕性AMD的有效方案：前3個月每月1次，后每季度按時注射，且在相同治療方案下，康柏西普較其他抗VEGF藥物有更好療效[19]。一項關于康柏西普和雷珠單抗治療濕性AMD療效和安全性的回顧性研究表明，在1年的治療及隨訪后，2組藥物改善BCVA的效果相似，但在CRT方面無顯著差異(康柏西普組平均下降191.5 μm，雷珠單抗組下降187.8 μm)；2組藥物注射次數有顯著差異(康柏西普組為7.4針，雷珠單抗組為8.7針)，但藥物注射時間間隔無顯著差異[20]。該研究提示，康柏西普和雷珠單抗治療濕性AMD的療效相當，但康柏康普藥效時間更長。一項研究對既往18項隨機對照試驗(共計1 285例參與者)的回顧性分析表明，康柏西普比雷珠單抗更能降低血漿VEGF水平[21]。

2.3.5Brolucizumab Brolucizumab由諾華公司研發，是一種低分子量VEGF抑制劑[22]。Brolucizumab結合并抑制VEGF-A的3種主要亞型(VEGF110、VEGF121和VEGF165)，并阻止與受體VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用，抑制內皮細胞增殖、新生血管生長、血管通透性增加。美國和波多黎已批準Brolucizumab用于治療濕性AMD[22]。兩項Ⅲ期試驗(HAWK和HARRIER)對比了Brolucizumab和阿柏西普治療濕性AMD的療效[23]，并將1 817例患者隨機分為Brolucizumab組(玻璃體腔注射Brolucizumab 3 mg或6 mg)和阿柏西普組(玻璃體腔注射阿柏西普2 mg)。治療3個月后，Brolucizumab組每12周注射1次，如果疾病活動存在，間隔時間調整為每8周；阿柏西普組每8周注射1次。第48周時，2組BCVA改善情況類似，在HAWK研究中，Brolucizumab組患者BCVA分別為6.6(6 mg組)、6.1(3 mg組)，阿柏西普組為6.8；在HARRIER研究中，Brolucizumab 6 mg組BCVA為6.96，阿柏西普組為7.6。從基線到第48周，Brolucizumab 6 mg組中心凹厚度比阿柏西普組減少更多。視網膜液的治療結果更傾向于Brolucizumab而非阿柏西普。2組不良事件發生率無顯著差異。第96周BCVA結果延續了自第48周時的療效。與阿柏西普組相比，Brolucizumab 6 mg組繼續表現出更高的視網膜下液及視網膜內液治療效果。Brolucizumab每12周注射1次的治療模式能從第48周維持到第96周。Brolucizumab表現出良好的總體耐受性[24]。

在FDA批準Brolucizumab后，美國視網膜專家協會(ASRS)開始收到玻璃體腔注射Brolucizumab治療AMD后出現炎癥的報告。除了眼內炎的病例外，還包括視網膜血管炎、血管阻塞和嚴重的視力喪失[25-26]。部分研究分析了上報ASRS的視網膜血管炎病例特征后指出，視網膜血管炎已在采用Brolucizumab治療的一系列患者中被確認。視網膜血管炎和眼內炎的表現為大、小視網膜動脈的閉鎖、小靜脈周圍異常，并伴有嚴重的視力喪失。因此，需要高度警惕在注射Brolucizumab前后仔細檢查是否有活性炎癥的跡象。此類并發癥最佳的治療策略仍在探索中[27]。

2.4給藥方案 目前，在診斷、治療和管理方面存在的巨大挑戰，這些因素影響著AMD患者獲得最佳療效。如患者個體特征及經濟狀況等，增加了AMD治療決策和管理的難度。因此，個性化方案對AMD患者的治療至關重要。目前，對于濕性AMD，臨床常用的抗VEGF治療方案有4種：(1)每4周或每8周注射1次的固定方案；(2)PRN策略；(3)治療-延長方案；(4)季度治療方案[28]。目前，幾乎所有的玻璃體腔注射抗VEGF藥物的初期都是前12周，每4周1次。一旦病情穩定，就會根據臨床狀況和主治醫生的判斷量身定制后續治療方案，減少治療頻率，減少對患者生活的不便。PRN方案為前3次每4周1次的抗VEGF注射后定期隨訪，并通過評估OCT、FFA等影像學檢查以發現疾病的早期復發情況。根據再治療標準，只有活動性疾病的患者，如OCT顯示有視網膜積液、新的或持續出血或染色滲漏等，則進行后續抗VEGF注射。該方案允許減少注射次數。治療-延長方案是逐步延長就診、藥物注射之間的間隔，經過前3個月固定治療后，若符合無疾病活動標準時，患者接受注射并延長治療間隔，通常1次延長2周，直到最長間隔12～16周。如果CNV病變重新激活，治療間隔同樣縮短[29]。與固定的每個月再治療相比，該方法減少了藥物注射次數，同時降低了就診次數，同時保持了總體良好的BCVA。與PRN方案相比，治療-延長方案減少了隨訪次數及藥物注射次數[30]。

3 小 結

目前，濕性AMD的常用檢查方法為OCT、OCTA，一線治療方案為玻璃體腔注射抗VEGF藥物，抑制CNV的生成。未來，更新、更有效的抗VEGF藥物及減少患者負擔的治療方案會不斷推出。