PDE5抑制劑與黑色素瘤風險的相關性研究進展*

陳紅英 許乃馨 黃引 曹德宏 董強 綜述 魏強 審校

(1.四川大學華西醫院公共實驗技術中心，四川 成都 610041；2.四川大學華西醫院泌尿外科·泌尿外科研究所，四川 成都 610041)

黑色素瘤是一種好發于皮膚的惡性腫瘤，來源于黑色素細胞[1-3]。近年來，黑色素瘤的發病率持續增加[4]，全世界每年約有20萬新發病例，中國每年新發病例約2萬例[5]。黑色素瘤惡性程度高, 侵襲性強, 是死亡率最高的皮膚癌類型[6-7]。在診斷為早期黑色素瘤的患者中，約20%會發生難以治療且預后不良的轉移。轉移性黑色素瘤5年生存率僅為10%, 中位生存期小于10個月[8-9]。

既往研究認為，黑色素瘤的主要風險因素包括陽光照射、家族史、痣、年齡、淺膚色、紅發等[10-12]。近年來，部分基礎研究表明5型磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE5抑制劑)也可能導致患者發生黑色素瘤的風險增加[13-15]。此外，許多臨床研究也對PDE5抑制劑和黑色素瘤發病風險的相關性進行了評估，但研究結果尚存爭議[16-19]。本文對PDE5抑制劑與黑色素瘤的相關性研究現狀進行綜述，為PDE5抑制劑與黑色素瘤的進一步研究提供理論基礎。

1 PDE5抑制劑

PDE5抑制劑，包括西地那非、伐他那非和他達拉非等，是廣泛應用于臨床治療勃起功能障礙(Erectile dysfunction, ED)的一線藥物[20-22]。近年來隨著人口平均壽命增加，ED總體患病率顯著上升[23]，預計2025年全球將有超過3億男性受該疾病的困擾[24]。在美國，超過1800萬男性使用過PDE5抑制劑，且20歲以上男性中PDE5抑制劑使用率達20%[25]。

PDE5抑制劑通過提高陰莖海綿體細胞中環磷鳥嘌呤核苷(cGMP)的濃度來改善勃起反應。在性刺激后，NO從陰莖海綿體神經元突觸中釋放，進入平滑肌細胞導致鳥苷酸環化酶激活，此酶催化cGMP的合成，引起陰莖海綿體血管擴張，進一步增強了NO舒張血管的作用，導致陰莖充血發生勃起[26]。5型磷酸二酯酶(PDE5)是陰莖海綿體組織中含量最高的磷酸二酯酶，可催化降解cGMP。PDE5抑制劑主要通過選擇性抑制PED5的活性，減少cGMP降解，從而引發和維持男性勃起反應[27-28]。PDE5除了分布于陰莖海綿體外，還廣泛分布于肺、胰腺、大腦、血管平滑肌細胞、血小板、骨骼肌細胞以及心肌細胞[29-31]。因而PDE5抑制劑還可作為治療肺動脈高壓的一線用藥，改善患者呼吸困難癥狀。Yanagisawa 等[32]報道，西地那非可顯著提高肺動脈高壓患者的存活率并改善其生存質量，但PDE5抑制劑也可引起頭痛、顏面潮紅和鼻炎等常見不良反應。

2 PDE5抑制劑影響黑色素瘤的生物機制

W. Clark等[33]通過對50名黑色素瘤患者進行組織病理學研究，發現長期使用PDE5抑制劑的兩名患者瘤體血管顯著擴張，PDE5抑制劑可能在黑色素瘤的生長侵襲過程中起到一定作用。黑色素瘤增殖侵襲的生物學機制十分復雜，信號通路RAS/RAF/MEK/ERK通路(又稱MAPK通路)在其中發揮關鍵作用[34]。RAS為小 GTP 蛋白連接膜結合配體，可激活下游的RAF蛋白激酶，RAF磷酸化后又可激活蛋白激酶 MEK，MEK進一步磷酸化并激活 ERK，該通路可調控細胞的增殖、分化和凋亡等多種生理過程。多項研究證實，在黑色素瘤細胞中，MAPK通路被過度激活，90%患者黑色素瘤細胞存在ERK的過度活化，其中70%是由于RAF基因中的BRAF基因突變所導致的[35-37]。Liang等[38]進行了小干擾RNA降低黑色素瘤細胞BRAF基因表達活性的研究，研究結果發現敲除BRAF基因，在體外可抑制黑色素瘤細胞的遷移侵襲能力，而在小鼠體內可抑制黑色素瘤的肺轉移。Arozarena等[13]的研究進一步明確了BRAF致癌基因的作用機制，BRAF基因突變導致PDE5基因表達下調，PDE5的生成減少，導致cGMP增加，從而誘導細胞內Ca2+濃度升高，增加了肌動蛋白-肌球蛋白的收縮性并誘導侵襲，導致黑色素瘤細胞對肺的定植增加。Dhayade等[15]的研究發現，鼠和人黑色素瘤細胞中存在cGMP-cGKI信號級聯反應，該通路活化后以p44/42 MAPK依賴性的方式促進黑色素瘤細胞生長遷移。此外，他們發現給予小鼠西地那非可促進現有黑色素瘤的生長。這支持了Feil R的理論[39]，即在cGMP通路中抑制PDE5會加快黑色素瘤細胞的增殖。Zhang等[14]的研究發現PDE5抑制劑可促進黑色素合成。然而，黑色素可能會加劇黑色素瘤的發展，這也進一步支持了PDE5抑制劑與黑色素瘤風險之間存在正相關的觀點[40]。

矛盾的是，Meyer等[41]研究表明PDE5抑制劑可通過抗炎、促進抗腫瘤免疫和中和腫瘤微環境中的有害物質，延長黑色素瘤小鼠的存活時間。骨髓來源抑制細胞(MDSCs)可抑制抗腫瘤T細胞活性，增強腫瘤增殖和遷移能力[42]。三項臨床試驗均發現給予患者口服PDE5抑制劑他達拉非，會抑制MDSCs活性，而增強了抗腫瘤T細胞免疫，對頭頸部鱗狀細胞癌和晚期轉移性黑色素瘤的臨床結果有改善[43-45]。盡管總體存活率未證實有所增加，但結果提示PDE5抑制劑在惡性腫瘤中具有潛在的應用價值。

3 PDE5抑制劑與黑色素瘤風險相關性的臨床研究

多項研究顯示，PDE5抑制劑與黑色素瘤的風險存在顯著相關性。Li等[16]對25848名美國男性進行了前瞻性隊列研究，調整了黑色素瘤危險因素 (如年齡、體重指數、吸煙、體力活動、發色、嚴重曬傷次數、痣數和黑素瘤家族史等)后，發現PDE5抑制劑的使用與黑色素瘤發病存在顯著相關性。Loeb等[18]利用瑞典綜合人口數據進行了一項大型國家巢式病例對照研究，數據包括黑色素瘤分期和位置，社會經濟因素(教育、收入和婚姻狀況)以及其他合并癥(前列腺癌和基底細胞癌)等，結果表明使用PDE5抑制劑的患者發生黑色素瘤的風險顯著高于未使用者。Matthews等[46]通過對706037名男性的英國國家登記數據進行分析，進行了迄今為止最大的匹配隊列研究，發現使用PDE5抑制劑的男性患黑色素瘤的風險有所升高。

部分研究進一步分析了PDE5抑制劑的使用劑量與黑色素瘤風險的關系。Loeb等[18]研究表明，在PDE5抑制劑的使用者中，僅有1次服藥史的男性患黑色素瘤的風險顯著高于有2～5次甚至≥6次服藥史的男性。此外，他們的研究表明，盡管伐他那非和他達拉非較西地那非擁有更長的半衰期，對黑色素瘤信號通路的影響時間更長，但服用伐他那非和他達拉非的男性患黑色素瘤的風險并無明顯提高。Matthews等[46]也發現黑色素瘤的發病風險并未隨著PDE5抑制劑服藥次數的增加而增加。因此，PDE5抑制劑的使用劑量與黑素瘤發病風險可能不存在相關性。

我們認為黑色素瘤的發病風險取決于多種因素，包括易被忽視的潛在混雜因素-陽光照射。Loeb等[18]發現PDE5抑制劑與基底細胞癌(BCC)之間也存在相關性，而BCC是一種尚未發現與cGMP信號傳導相關的疾病。這表明PDE5抑制劑與黑色素瘤的相關性缺乏特異性，可能受到黑色素瘤和BCC的共同危險因素-陽光照射的干擾。Matthews等[46]也發現PDE5抑制劑與BCC風險之間存在正相關，且他們分析發現在第一次服藥前，PDE5抑制劑使用者更可能患有日光性角化病，而日光性角化病與長期日曬密切相關，這表明使用者在基線時比非使用者更容易出現過度陽光照射。Ma等[47]進行了一項病例對照研究，納入730例PDE5抑制劑使用者，發現PDE5抑制劑使用者與黑色素瘤中的惡性雀斑型相關性最高。然而，惡性雀斑型是一種與年齡和長期日曬相關的黑色素瘤亞型[48]，這進一步證實陽光照射可能是一個主要混雜因素。此外，其他混雜因素也可能影響到關聯性的研究。Tang等[49]發現在歐洲人群中使用PDE5抑制劑與發生黑色素瘤的風險相關，而美國人群中則未見相關性。因此，種群差異也可能是PDE5抑制劑相關的黑素瘤發生風險的重要因素。盡管上文提到，大量基礎研究表明PDE5抑制劑可能在黑色素瘤的病因學中發揮一定作用，增加黑色素瘤的侵襲性。然而，Loeb等[18]的臨床結果表明PDE5 抑制劑的使用顯著增加了0期和I期黑色素瘤的患病率，而非級別更高的Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期，這與基礎研究理論相矛盾。Pottegard等[19]也發現使用PDE5抑制劑的人群患 0期或I期黑色素瘤的風險增高，而并非Ⅱ期～Ⅳ期。

目前為止，多項臨床研究的結果仍不一致，一些研究甚至認為PDE5抑制劑與黑色素瘤并無關聯。Lian等[17]和Matthews等[46]都利用相同的英國國家登記數據進行了前瞻性隊列研究，然而Lian等限制了受試者為患有ED的男性，研究排除了與ED和黑色素瘤共同相關的混雜因素，如久坐的生活方式、肥胖、糖尿病和心血管疾病等混雜因素[50]，結果表明PDE5抑制劑與黑色素瘤風險無關。Pottegard等[19]進行了兩項獨立的病例對照研究，同樣發現兩種研究中PDE5抑制劑和黑素瘤之間不存在關聯。

4 小結與啟示

PDE5抑制劑為治療ED和肺動脈高壓的一線藥物。盡管部分基礎研究提示此類藥物與黑色素瘤的發生相關，并提出了可能的機制，但目前在臨床研究上其與黑色素瘤風險的相關性尚存爭議。考慮到PDE5抑制劑臨床應用的廣泛性，進一步開展高質量大規模研究來驗證這一結論十分必要。