一氧化氮在各生理系統中的作用

鄭洋濱，劉寧，艾力奇，洪燕，董文南

1.江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監督管理局中成藥質量評價重點實驗室，江西省藥品與醫療器械質量工程技術研究中心，江西 南昌 330029；2.南昌大學第一附屬醫院，江西 南昌 330006

一氧化氮（NO）是一種新型的生物信使分子，廣泛分布在生物體的各個組織和器官中，參與機體內的多種生理和病理的過程［1］。NO 在生物體內不穩定，半衰期短，親脂性高，易透過生物膜，而且和肌球蛋白、血紅蛋白和可溶性鳥苷酸環化酶（GC）的鐵離子具有極高的親和性。NO 在心、腦、血管、神經、免疫調節等方面有著十分重要的作用。研究還發現，NO 不僅具有多方面的生理和病理學意義，還有廣闊的藥理學前景。因此，在1992 年NO 被美國Science 雜志評選為當年的明星分子。現就NO在生物體內的作用做如下綜述。

1 NO 的發現與生物體內來源

早在1980 年，科學家就發現，很多血管擴張劑如乙酰膽堿（Ach）的舒血管作用是由于血管內皮細胞能產生一種血管舒張因子（EDRF）。經過進一步的研究證明［2］，EDRF 的舒血管作用是因為它能提高細胞內的cGMP 的水平，并且還證明EDRF就是NO。在1988 年，Palmer 等［3］發現在哺乳動物體內，可以由L-精氨酸（L-Arg）合成NO。在生物體內，已發現多種類型的細胞都能產生NO，這些細胞都能由一氧化氮合酶（NOS）的異構酶家族催化產生NO。目前已知的NOS 主要有兩種類型，鈣依賴型NOS（cNOS）和非鈣依賴型NOS（又稱誘導型NOS，iNOS），而鈣依賴型又分為神經型NOS（nNOS）和內皮型NOS（eNOS）。NOS 以活性氧和L-Arg 為底物，以還原型輔酶Ⅱ（NADPH）作為輔助因子，生成NO 和L-瓜氨酸。

2 NO 在心血管系統中的作用

NO 對在心血管系統中的作用已被廣泛認知，硝普鈉作為NO 前體藥的代表藥物之一，已廣泛應用于各種高血壓急癥、心力衰竭以及肺水腫的治療中。NO 在心血管系統中可能作為一種生理適應機制發揮作用，NO 對心血管系統主要有調節血管張力、預防血栓、調節心功能等作用。

2.1 NO 對高血壓的調節

人體內的NO 以旁分泌和自分泌的方式作用于血管平滑肌，使之舒張，抑制血管平滑肌細胞的增殖和誘導細胞凋亡［4］。其作用機制可能是NO 提高血管平滑肌內的GC 的活性，促進磷酸鳥苷環化產生環磷酸鳥苷（cGMP），使細胞內的cGMP 水平增高，激活依賴cGMP 的蛋白激酶（PKG）,該酶可使4 種膜蛋白和9 種胞質內蛋白磷酸化從而降低細胞內Ca2+濃度，使血管平滑肌舒張，降低血壓［5］。高血壓患者血漿中的NO 含量較正常人降低，可在早期就表現出內皮功能紊亂，導致NOS 活性下降，NO 合成不足，引起血管平滑肌收縮，平滑肌細胞增殖肥大，血壓升高。

2.2 NO 對心功能的作用

NO 可以通過縮短心臟收縮期，來調節心臟的生理功能，在病理情況下，NO 能通過增高cGMP 水平，使細胞內的游離Ca2+減少，從而減弱心肌收縮力，促進心臟擴張［6］。Winlaw 等［7］研究發現，心衰患者體內NO 合成增強，并且與心衰程度呈正相關。王雪芹等［8］通過觀察外源性NO 吸入對低氧性呼吸衰竭患兒心功能影響，發現經NO 治療后的觀察組左室射血分數、心臟指數以及心率均高于對照組。提示外源性NO 可以改善低氧性呼吸衰竭患兒的心功能。

2.3 NO 與血栓的關系

雖然NO 的抗血栓的機制尚未完全清楚，但已有研究證實，NO 能抑制血小板活化，從而預防血栓。正常的血管內皮細胞釋放的NO 能夠進入血小板，活化GC，增加cGMP，使血小板不易聚集；而且血小板內的NOS 合成的NO 也可防止血小板黏附、聚集。當人體內出現血栓時，血管內皮細胞釋放的NO 可以保持血管開放；當內皮細胞受損，無法釋放充足的NO，將會引發血管舒縮功能異常、血管平滑肌增殖和血小板凝集，導致血管痙攣、局部血栓形成，引起一系列的心血管疾病。周春亭，王朝輝［9］的研究發現，采用外源性的NO 治療急性缺血性卒中，可有效改善患者的血管內皮功能及血小板功能，從而降低血栓形成的風險。

3 NO 在免疫系統中的作用

當人體內的內毒素或T 淋巴細胞激活巨噬細胞和多核細胞時，iNOS 和超氧化物陰離子的大量合成，導致NO 也被大量合成。NO 可以通過抑制靶細胞（細菌、腫瘤細胞等）線粒體中的三羧酸循環、細胞DNA 合成和電子傳遞等途徑，將靶細胞殺傷。這在殺傷侵入體內的真菌、細菌等微生物方面起著至關重要的作用。因此，NO 在巨噬細胞將靶細胞殺傷的過程中起著信使分子的作用。同時，NO 作為信號分子在B 淋巴細胞和T 淋巴細胞的組成的適應性免疫系統，也發揮著重要的作用［10］。

4 NO 與神經系統的關系

NO 在中樞神經系統中，以神經遞質的形式參與到多種生理功能中，既能參與大腦的記憶學習過程，調節神經遞質的釋放，又能對腦血流進行調節。

4.1 NO 參與大腦記憶學習

NO 可協調涉及兩種增強突觸前膜和突觸后膜的可塑性機制，即長時程抑制（LTD）和長時程增強效應（LTP）兩種形式，LTD 是小腦運動學習體系中的一種機制，LTP 則是與學習和記憶有關。NO 作為一個細胞間的信號，參與了小腦LTD 的產生，NO 在小腦LTD 的作用主要是激活細胞內的可溶性GC，增加細胞內cGMP 及激活PKG。其機制可能是通過突觸后興奮性氨基酸的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（AMPA）受體磷酸化，從而減弱其對突觸前刺激的反應［11］。NO 在海馬中LTP 的作用主要是通過cGMP 和激活PKG，cGMP在和弱電刺激相結合時可以產生類似于LTP 的長時間增強作用；激活PKG 可以增強突觸的傳遞，抑制則可以阻斷海馬LTP 的產生［11］。因此，NO 可誘導與學習、記憶有關的LTP，并在LTP中起逆信使作用。

4.2 NO 對疼痛感覺的傳導

NO 能在多個水平參與疼痛神經的傳導，包括外周神經和中樞神經。NO 的合成能夠增強從脊髓傳入到大腦皮質而引起的相應的行為反應，NO 和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體共同參與了大多數痛覺反射，NO 會根據不同的疼痛刺激而產生不同抗疼痛與加重疼痛的作用。劉玉紅等［12］的研究發現，通過大鼠雙側尾核注射微量NO 前體物質，能夠顯著降低大鼠的痛閾，給予NOS 抑制劑則提高大鼠的痛閾值，提示NO 能夠誘發大鼠的痛覺過敏。

4.3 NO 對神經元的損害與保護

當人體由于腦缺血時間過長而引起神經細胞損傷時，會大量釋放谷氨酸，進而激活NMDA 受體，使nNOS 過度表達,生成過量的NO，產生的NO 會加劇腦缺血的組織損傷。而激活eNOS 產生的NO，可以通過舒張腦血管對腦缺血起保護作用。在胡文忠，王曉強［13］的研究中發現，NO可以通過抑制c-Jun氨基末端激酶磷酸化、舒張腦血管，抑制神經毒性、對抗活性氧簇等作用對腦缺血再灌注模型大鼠的海馬神經元起保護作用。

5 NO 與消化系統的關系

NO 在消化系統中具有調節胃黏膜血流量、抑制血小板和白細胞在血管內皮上的黏附、調節胃腸動力等作用［14］。

5.1 NO 對胰腺疾病的作用

NO 對急性胰腺炎發病是一把雙刃劍，NO 對其既有保護作用，又有細胞毒性及促炎作用。在吳婷，王昭智［15］的研究中發現，增加急性壞死性胰腺炎患者胰腺組織中的NO 含量，可以降低胰腺炎的嚴重程度。在急性胰腺炎（AP）形成初期，NO 具有改善胰腺微循環障礙，擴張局部血管，增加組織器官血流量等作用。在急性胰腺炎形成后期，iNOS 的作用逐漸占據主導地位，并表現為有害作用。Abe 等［16］的研究發現，當給予水腫型AP 模型大鼠NO 供體后，胰腺組織的水腫程度明顯增加，因此推測NO 是促進模型大鼠胰腺組織水腫的重要因素之一。此外，iNOS 釋放的NO 能促進胰腺癌細胞的增殖及侵襲。

5.2 NO 對胃及小腸黏膜的保護作用

NO 可以擴張胃黏膜血管，增加胃黏膜血流，因此對胃黏膜具有很好的保護作用。喬偉麗等［17］通過實驗發現,在缺血/再灌注的胃黏膜損傷模型造模前，一次性腹腔注射給予大鼠左旋精氨酸（L-Arg）200 mg/kg，能明顯減輕胃黏膜的損傷面積，增加增殖細胞，減少細胞的凋亡。而在造模前給予左旋硝基精氨酸甲酯（L-NAME）12 mg/kg，則會加重胃黏膜的損傷，減少增殖細胞，增加細胞的凋亡。因此，認為NO 對胃黏膜具有保護作用。目前認為，NO 主要是通過維持胃黏膜的上皮完整性、調節胃黏膜血管基礎張力增加胃黏膜血流量、抑制胃酸分泌以及抗氧自由基等方式起到對胃黏膜的保護作用［18］。而NO 在小腸黏膜中的作用主要為維持腸黏膜微循環的屏障功能及促進急性損傷后的上皮修復［19］。

6 NO 在泌尿系統中的作用

在泌尿系統中，NO 是維持腎臟灌注和腎小球濾過的重要因子。NO 在維持腎血流量中有十分重要的作用，在Rudic［20］的研究中發現，高血壓且伴有腎血管阻力升高患者，尿中NO 代謝產物的排泄低下；高血壓且腎血管阻力無明顯的變化的患者，尿中NO代謝產物排泄正常，表明NO 合成的減少可能會引發腎血管的過度收縮，減少腎血流量從而造成血管阻力升高。NO 的釋放減少往往意味著內皮細胞功能的紊亂，而這種紊亂常常發生在慢性腎臟病或者終末期腎臟病的早期。此外，在泌尿系統中，NO 還具有抑制腎小管對鈉的重吸收，以及調節腎小球微循環的作用。

7 結語

隨著科技的發展，對NO 的作用機制的發現已經為許多生命過程與病理現象帶來了新的認識。NO已成為一種非常重要的生理性和病理性的因子。NO不僅在各系統中作為一種信使發揮重要作用，而且是一類新型神經遞質中的代表。NO 已涉及到生物學及臨床醫學各個方面，目前正處于開端，運用新的科學手段探究NO 及NOS 在人體各系統中的作用，將是今后一個重要的研究方向。